Теоретическое объяснение вариабельности активации тромбоцитов через рецептор GPVI

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Одним из ключевых рецепторов на поверхности тромбоцитов является гликопротеин VI (GPVI) – рецептор к белку межклеточного матрикса коллагену. GPVI запускает каскад тирозинкиназной сигнализации в тромбоцитах, инициируя кальциевую сигнализацию через фосфолипазу Сγ2 (PLCγ2), а также активацию фосфоинозитид-3-киназ (PI3K) и генерацию PIP3. Ранее нашей группой было продемонстрировано, что среди здоровых доноров наблюдается более чем двукратная вариабельность по ответам тромбоцитов на активацию через рецептор GPVI. В представленной работе предлагается компьютерная модель активации тромбоцитов через рецептор GPVI для объяснения данного явления. Настоящая модель представляет собой систему обыкновенных дифференциальных уравнений, интегрируемых методом LSODA. Уравнения модели были выведены на основе ранее опубликованной модели активации тромбоцитов через рецептор CLEC-2. С помощью разработанной модели была предсказана монотонная зависимость степени активации тромбоцита от количества рецепторов GPVI. Анализ чувствительности модели к ее параметрам показал, что ответ тромбоцита на активацию через GPVI лимитируется количеством рецепторов GPVI, а также каталитическими параметрами тирозинкиназ, при этом двукрат ного изменения количества рецепторов достаточно для объяснения наблюдаемого феномена. Таким образом, теоретически было предсказано, что вариабельность кальциевых ответов тромбоцитов на их стимуляцию через рецептор GPVI может определяться вариабельностью количества рецепторов GPVI на поверхности тромбоцитов здоровых доноров.

Об авторах

А. А. Мартьянов

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН; Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева

Email: a.sveshnikova@physics.msu.ru
Россия, 109029, Москва; Россия, 117997, Москва

М. Г. Степанян

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН

Email: a.sveshnikova@physics.msu.ru
Россия, 109029, Москва

А. Н. Свешникова

Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН; Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии,
онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова,
факультет фундаментальной физико-химической инженерии

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.sveshnikova@physics.msu.ru
Россия, 109029, Москва; Россия, 117997, Москва; Россия, 119991, Москва

Список литературы

  1. Пантелеев М.А., Свешникова А.Н. 2014. Тромбоциты и гемостаз. Онкогематология. 9 (2), 65–73.
  2. Sveshnikova A., Stepanyan M., Panteleev M., Sveshnikova A., Stepanyan M., Panteleev M. 2021. Platelet functional responses and signalling: the molecular relationship. Part 1: Responses. Syst. Biol. Physiol. Reports. 1 (1), 20.
  3. Bergmeier W., Stefanini L. 2009. Novel molecules in calcium signaling in platelets. J. Thromb. Haemost. 7, 187–190.
  4. Martyanov A., Panteleev M. 2021. Platelet functional responses and signalling: The molecular relationship. Part 2: Receptors. Syst. Biol. Physiol. Reports. 1 (3), 13–30.
  5. Gear A.R. 1994. Platelet adhesion, shape change, and aggregation: rapid initiation and signal transduction events. Can. J. Physiol. Pharmacol. 72 (3), 285–294.
  6. Канева В.Н., Мартьянов А.А., Морозова Д.С., Пантелеев М.А., Свешникова А.Н. 2019. Тромбоцитарные интегрины αIIBβ3. Биол. мембраны. 36 (1), 15–31.
  7. Podoplelova N.A., Sveshnikova A.N., Kotova Y.N., Eckly A., Receveur N., Nechipurenko D.Yu., Obydennyi S.I., Kireev I.I., Gachet C., Ataullakhanov F.I., Mangin P.H., Panteleev M.A. 2016. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting. Blood. 128 (13), 1745–1755.
  8. Bryckaert M., Rosa J.-P., Denis C.V., Lenting P.J. 2015. Of von Willebrand factor and platelets. Cell Mol. Life Sci. 72 (2), 307–326.
  9. Poulter N.S., Pollitt A.Y., Owen D.M., Gardiner E.E., Andrews R.K., Shimizu H., Ishikawa D., Bihan D., Farndale R.W., Moroi M., Watson S.P., Jung S.M. 2017. Clustering of glycoprotein VI (GPVI) dimers upon adhesion to collagen as a mechanism to regulate GPVI signaling in platelets. J. Thromb. Haemost. 15 (3), 549–564.
  10. Степанян М.Г., Филькова А.А., Гарсон Дасгупта А.К., Мартьянов А.А., Свешникова А.Н. 2020. Активация тромбоцитов через рецептор GPVI: вариабельность ответа. Биол. мембраны. 37 (6), 442–452.
  11. Johnson E.N., Brass L.F., Funk C.D. 1998. Increased platelet sensitivity to ADP in mice lacking platelet-type 12-lipoxygenase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 95 (6), 3100–3105.
  12. Pollitt A.Y., Poulter N.S., Gitz E., Navarro-Nuñez L., Wang Y.-J., Hughes C.E., Thomas S.G., Nieswandt B., Douglas M.R., Owen D.M., Jackson D.G., Dustin M.L., Watson S.P. 2014. Syk and Src family kinases regulate C-type lectin receptor 2 (CLEC-2)-mediated clustering of podoplanin and platelet adhesion to lymphatic endothelial cells. J. Biol. Chem. 289 (52), 35 695–35 710.
  13. Garzon Dasgupta A.K., Martyanov A.A., Filkova A.A., Panteleev M.A., Sveshnikova A.N. 2020. Development of a simple kinetic mathematical model of aggregation of particles or clustering of receptors. Life. 10 (6), 97.
  14. Watson S.P., Herbert J.M.J., Pollitt A.Y. 2010. GPVI and CLEC-2 in hemostasis and vascular integrity. J. Thromb. Haemost. 8 (7), 1456–1467.
  15. Rayes J., Watson S.P., Nieswandt B. 2019. Functional significance of the platelet immune receptors GPVI and CLEC-2. J. Clin. Invest. 129 (1), 12–23.
  16. Balabin F.A., Sveshnikova A.N. 2016. Computational biology analysis of platelet signaling reveals roles of feedbacks through phospholipase C and inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase in controlling amplitude and duration of calcium oscillations. Math Biosci. 276, 67–74.
  17. Sveshnikova A.N., Balatskiy A.V., Demianova A.S., Shepelyuk T.O., Shakhidzhanov S.S., Balatskaya M.N., Pichugin A.V., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. 2016. Systems biology insights into the meaning of the platelet’s dual-receptor thrombin signaling. J. Thromb. Haemost. 14 (10), 2045–2057.
  18. Jackson S.P., Schoenwaelder S.M. 2010. Procoagulant platelets: Are they necrotic? Blood. 116 (12), 2011–2018.
  19. Podoplelova N.A., Nechipurenko D.Y., Ignatova A.A., Sveshnikova A.N., Panteleev M.A. 2021. Procoagulant platelets: Mechanisms of generation and action. Hämostaseologie. 41 (02), 146–153.
  20. Martyanov A.A., Balabin F.A., Dunster J.L., Panteleev M.A., Gibbins J.M., Sveshnikova A.N. 2020. Control of platelet CLEC-2-mediated activation by receptor clustering and tyrosine kinase signaling. Biophys. J. 118 (11), 2641–2655.
  21. Moroi M., Jung S.M. 2004. Platelet glycoprotein VI: Its structure and function. Thromb. Res. 114 (4), 221–233.
  22. Furihata K., Clemetson K.J., Deguchi H., Kunicki T.J. 2001. Variation in human platelet glycoprotein VI content modulates glycoprotein VI-specific prothrombinase activity. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 21 (11), 1857–1863.
  23. Best D., Senis Y.A., Jarvis G.E., Eagleton H.J., Roberts D.J., Saito T., Jung S.M., Moroi M., Harrison P., Green F.R., Watson S.P. 2003. GPVI levels in platelets: Relationship to platelet function at high shear. Blood. 102 (8), 2811–2818.
  24. Hoops S., Sahle S., Gauges R., Lee C., Pahle J., Simus N., Singhal M., Xu L., Mendes P., Kummer U. 2006. COPASI – a COmplex PAthway SImulator. Bioinformatics. 22 (24), 3067–3074.
  25. Petzold L., Hindmarsh A. 1997. LSODA (Livermore solver of ordinary differential equations). Computing and Mathematics Research Division, Lawrence Livermore National Laboratory, Livermore, CA, 24.
  26. Burkhart J.M., Vaudel M., Gambaryan S., Radau S., Walter U., Martens L., Geiger J., Sickmann A., Zahedi R.P. 2012. The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows the comparative analysis of structural and functional pathways. Blood. 120 (15), e73–82.
  27. Back T. 1996. Evolutionary algorithms in theory and practice: Evolution strategies, evolutionary programming, genetic algorithms. Oxford: Oxford university press.
  28. Saltelli A., Ratto M., Tarantola S., Campolongo F. 2005. Sensitivity analysis for chemical models. Chem. Rev. 105 (7), 2811–2828.
  29. Мартьянов А.А., Балабин Ф.А., Майоров А.С., Шамова Е.В., Пантелеев М.А., Свешникова А.Н. 2018. Компьютерное моделирование внутриклеточной сигнализации при активации тромбоцитов крови фукоиданом. Биол. мембраны. 35 (5), 364–375.
  30. Dunster J.L., Mazet F., Fry M.J., Gibbins J.M., Tindall M.J. 2015. Regulation of early steps of GPVI signal transduction by phosphatases: A systems biology approach. PLoS Comput. Biol. 11 (11), e1004589.
  31. Rayes J., Watson S.P., Nieswandt B. 2019. Functional significance of the platelet immune receptors GPVI and CLEC-2. J. Clin. Invest. 129 (1), 12–23.
  32. Senis Y.A., Mazharian A., Mori J. 2014. Src family kinases: At the forefront of platelet activation. Blood. 124 (13), 2013–2024.
  33. Séverin S., Pollitt A.Y., Navarro-Nuñez L., Nash C.A., Mourão-Sá D., Eble J.A., Senis Y.A., Watson S.P. 2011. Syk-dependent phosphorylation of CLEC-2. J. Biol. Chem. 286 (6), 4107–4116.
  34. Burkhart J.M., Vaudel M., Gambaryan S., Radau S., Walter U., Martens L., Geiger J., Sickmann A., Zahedi R.P. 2012. The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows the comparative analysis of structural and functional pathways. Blood. 120 (15), e73–82.
  35. Quinter P.G., Quinton T.M., Dangelmaier C.A., Kunapuli S.P., Daniel J.L. 2005. Role of lipid rafts in GPVI agonist-induced platelet signaling. Blood. 106 (11), 3576.
  36. Miura Y., Takahashi T., Jung S.M., Moroi M. 2002. Analysis of the interaction of platelet collagen receptor glycoprotein VI (GPVI) with collagen. A dimeric form of GPVI, but not the monomeric form, shows affinity to fibrous collagen. J. Biol. Chem. 277 (48), 46 197–46 204.
  37. Kemble D.J., Wang Y.H., Sun G. 2006. Bacterial expression and characterization of catalytic loop mutants of Src protein tyrosine kinase. Biochemistry. 45 (49), 14 749–14 754.
  38. Bradshaw J.M. 2010. The Src, Syk, and Tec family kinases: Distinct types of molecular switches. Cell. Signal. 22 (8), 1175–1184.
  39. Ren L., Chen X., Luechapanichkul R., Selner N.G., Meyer T.M., Wavreille A.-S., Chan R., Iorio C., Zhou X., Neel B.G., Pei D. 2011. Substrate specificity of protein tyrosine phosphatases 1B, RPTPα, SHP-1, and SHP-2. Biochemistry. 50 (12), 2339–2356.
  40. Lin X., Lee S., Sun G. 2003. Functions of the activation loop in Csk protein-tyrosine kinase. J. Biol. Chem. 278 (26), 24 072–24 077.
  41. Park M.J., Sheng R., Silkov A., Jung D.J., Wang Z.G., Xin Y., Kim H., Thiagarajan-Rosenkranz P., Song S., Yoon Y., Nam W., Kim I., Kim E., Lee D.G., Chen Y., Singaram I., Wang L., Jang M.H., Hwang C.S., Honig B., Ryu S., Lorieau J., Kim Y.M., Cho W. 2016. SH2 domains serve as lipid-binding modules for pTyr-signaling proteins. Mol. Cell. 62 (1), 7–20.
  42. Tsang E., Giannetti A.M., Shaw D., Dinh M., Tse J.K.Y., Gandhi S., Ho A., Wang S., Papp E., Bradshaw J.M. 2008. Molecular mechanism of the Syk activation switch. J. Biol. Chem. 283 (47), 32650–32659.
  43. Hughes C.E., Sinha U., Pandey A., Eble J.A., O’Callaghan C.A., Watson S.P. 2013. Critical role for an acidic amino acid region in platelet signaling by the HemITAM (hemi-immunoreceptor tyrosine-based activation motif) containing receptor CLEC-2 (C-type lectin receptor-2). J. Biol. Chem. 288 (7), 5127–5135.
  44. Sveshnikova A.N., Balatskiy A.V., Demianova A.S., Shepelyuk T.O., Shakhidzhanov S.S., Balatskaya M.N., Pichugin A.V., Ataullakhanov F.I., Panteleev M.A. 2016. Systems biology insights into the meaning of the platelet’s dual-receptor thrombin signaling. J. Thromb. Haemost. 14 (10), 2045–2057.
  45. Ahmed M.U., Kaneva V., Loyau S., Nechipurenko D., Receveur N., Le Bris M., Janus-Bell E., Didelot M., Rauch A., Susen S., Chakfé N., Lanza F., Gardiner E.E., Andrews R.K., Panteleev M., Gachet C., Jandrot-Perrus M., Mangin P.H. 2020. Pharmacological blockade of glycoprotein VI promotes thrombus disaggregation in the absence of thrombin. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 40 (9), 2127–2142.
  46. Montague S.J., Delierneux C., Lecut C., Layios N., Dinsdale R.J., Lee C.S.-M., Poulter N.S., Andrews R.K., Hampson P., Wearn C.M., Maes N., Bishop J., Bamford A., Gardiner C., Lee W.M., Iqbal T., Moiemen N., Watson S.P., Oury C., Harrison P., Gardiner E.E. 2018. Soluble GPVI is elevated in injured patients: Shedding is mediated by fibrin activation of GPVI. Blood Adv. 2 (3), 240–251.
  47. Montague S.J., Andrews R.K., Gardiner E.E. 2018. Mechanisms of receptor shedding in platelets. Blood. 132 (24), 2535–2545.
  48. Al-Tamimi M., Tan C.W., Qiao J., Pennings G.J., Javadzadegan A., Yong A.S.C., Arthur J.F., Davis A.K., Jing J., Mu F.-T., Hamilton J.R., Jackson S.P., Ludwig A., Berndt M.C., Ward C.M., Kritharides L., Andrews R.K., Gardiner E.E. 2012. Pathologic shear triggers shedding of vascular receptors: a novel mechanism for down-regulation of platelet glycoprotein VI in stenosed coronary vessels. Blood. 119 (18), 4311–4320.
  49. Yakusheva A.A., Butov K.R., Bykov G.A., Závodszky G., Eckly A., Ataullakhanov F.I., Gachet C., Panteleev M.A., Mangin P.H. 2022. Traumatic vessel injuries initiating hemostasis generate high shear conditions. Blood Adv. 6 (16), 4834–4846.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2.

Скачать (1MB)
Метаданные
3.

Скачать (224KB)
Метаданные
4.

Скачать (60KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2023