Ингибирование дипептидилпептидазы-IV 2-S-цианопирролидиновыми ингибиторами пролилэндопептидазы

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Многие регуляторные нейропептиды содержат большое количество остатков пролина. Уникальная конформация пролиновой пептидной связи защищает пептиды от ферментативной деградации, и поэтому особый интерес представляют ферменты, расщепляющие пролильные связи в нейропептидах. Аномальные активности сериновых пептидаз, расщепляющих пептиды по карбоксильной группе остатков пролина, – пролилэндопептидазы (PEP) и дипептидилпептидазы IV (DPP4) – наблюдались у пациентов с тревожными расстройствами. PEP участвует в созревании и деградации нейропептидов и пептидных гормонов, связана с регуляцией кровяного давления, различными расстройствами центральной нервной системы. DPP4 участвует во многих физиологических процессах, в частности в гомеостазе глюкозы при диабете II типа и иммунном ответе. При изучении метаболизма N-ацильного производного ингибитора PEP аминоацил-2-цианопирролидина мы обнаружили снижение активности DPP4 в начальный момент времени. Этот неожиданный эффект наблюдался для ингибиторов общей формулы X-Y-2-S-цианопирролидин, где X – защитная группа, Y – любая аминокислота, отличная от глицина и пролина. Молекулярно-динамическое моделирование комплексов ингибиторов с протеазами показало возможность связывания ингибитора PEP в активном центре DPP4 посредством водородных связей и гидрофобных взаимодействий, допускающего сшивание нитрильной группы с остатком серина в активном центре DPP4. Проведенное исследование открывает перспективу для создания новых фармакологически активных лигандов PEP и DPP4.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Г. И. Макаров

Южно-Уральский государственный университет (национальный исследовательский университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: makarovgi@susu.ru
Россия, 454080 Челябинск, просп. Ленина, 76

Н. Н. Золотов

НИИ фармакологии им. В.В. Закусова

Email: makarovgi@susu.ru
Россия, 125315 Москва, Балтийская ул., 8

В. Ф. Позднев

НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича

Email: makarovgi@susu.ru
Россия, 119121 Москва, ул. Погодинская, 10, стр. 8

Список литературы

  1. Role of Proteases in the Pathophysiology of Neurodegenerative Diseases / Eds. Lajtha A., Banik N. New York: Kluwer Academic, 2002. https://doi.org/10.1007/b111075
  2. Holmes A., Heilig M., Rupniak N.M., Steckler T., Griebel G. // Trends Pharmacol. Sci. 2003. V. 24. P. 580–588. https://doi.org/10.1016/j.tips.2003.09.011
  3. Thornberry N., Weber A. // Curr. Top. Med. Chem. 2007. V. 7. P. 557–568. https://doi.org/10.2174/156802607780091028
  4. Krupina N.A., Khlebnikova N.N., Orlova I.N., Grafova V.N., Smirnova V.S., Rodina V.I., Kukushkin M.L., Kryzhanovsky G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2010. V. 149. P. 479–484. https://doi.org/10.1007/s10517-010-0975-3
  5. Maes M., Goossens F., Scharpé S., Meltzer H.Y., D’Hondt P., Cosyns P. // Biol. Psychiatry. 1994. V. 35. P. 545–552. https://doi.org/10.1016/0006-3223(94)90101-5
  6. Krupina N., Khlebnikova N., Zolotov N., Kushnareva E., Bogdanova N., Orlova I. // In: Encyclopedia of Pharmacology Research / Eds. Cheng D., Liu G. New York: Nova Science Publ., 2013. P. 137–156. https://novapublishers.com/shop/encyclopedia-of-pharmacology-research-2-volume-set/
  7. Khlebnikova N.N., Krupina N.A., Bogdanova N.G., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2009. V. 147. P. 26–30. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0458-6
  8. Krupina N.A., Kushnareva E.Y., Khlebnikova N.N., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2009. V. 147. P. 285–290. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0493-3
  9. Syunyakov T., Zolotov N., Neznamov G. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2017. V. 27. P. S985. https://doi.org/10.1016/S0924-977X(17)31734-0
  10. Yakovleva A., Zolotov N., Sokolov O., Kost N., Kolyasnikova K., Mikheeva I.G. // Neuropeptides. 2015. V. 52. P. 113–117. https://doi.org/10.1016/j.npep.2015.05.001
  11. Krupina N.A., Bogdanova N.G., Khlebnikova N.N., Zolotov N.N., Kryzhanovskii G.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2013. V. 154. P. 606–609. https://doi.org/10.1007/s10517-013-2010-y
  12. Yoshimoto T., Kado K., Matsubara F., Koriyama N., Kaneto H., Tsuru D. // J. Pharmacobiodyn. 1987. V. 10. P. 730–735. https://doi.org/10.1248/bpb1978.10.730
  13. Pozdnev V.F. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. P. 7115–7118. https://doi.org/10.1016/0040-4039(95)01412-B
  14. Cobb A.J.A., Shaw D.M., Longbottom D.A., Gold J.B., Ley S.V. // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 84–96. https://doi.org/10.1039/b414742a
  15. Cummins P.M., Dowling O., O’Connor B.F. // In: Methods in Molecular Biology / Eds. Walls D., Loughran S.T. New York: Humana Press. 2011. P. 215–228. https://doi.org/10.1007/978-1-60761-913-0_12
  16. Haffner C.D., Diaz C.J., Miller A.B., Reid R.A., Madauss K.P., Hassell A., Hanlon M.H., Porter D.J., Becherer J.D., Carter L.H. // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2008. V. 18. P. 4360–4363. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2008.06.067
  17. Pissarnitski D.A., Zhao Z., Cole D., Wu W.-L., Domalski M., Clader J.W., Scapin G., Voigt J., Soriano A., Kelly T., Powles M.A., Yao Z., Burnett D.A. // Bioorg. Med. Chem. 2016. V. 24. P. 5534–5545. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2016.09.007
  18. Ruiz-Carmona S., Alvarez-Garcia D., Foloppe N., Garmendia-Doval A.B., Juhos S., Schmidtke P., Barril X., Hubbard R.E., Morley S.D. // PLoS Comput. Biol. 2014. V. 10. P. e1003571. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003571
  19. Szeltner Z., Rea D., Renner V., Juliano L., Fulop V., Polgar L. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 48786– 48793. https://doi.org/10.1074/jbc.M309555200
  20. Venalainen J.I., Garcia-Horsman J.A., Forsberg M.M., Jalkanen A., Wallen E.A., Jarho E.M., Christiaans J.A., Gynther J., Mannisto P.T. // Biochem. Pharmacol. 2006. V. 71. P. 683–692. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2005.11.029
  21. Cunningham D.F., O’Connor B. // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1343. P. 160–186. https://doi.org/10.1016/s0167-4838(97)00134-9
  22. van der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Groenhof G., Mark A., Berendsen H. // J. Comput. Chem. 2005. V. 26. P. 1701–1718. https://doi.org/10.1002/jcc.20291
  23. van der Spoel D., Lindahl E., Hess B., Kutzner C. // J. Chem. Theory Comput. 2008. V. 4. P. 435–447. https://doi.org/10.1021/ct700301q
  24. Hornak V., Abel R., Okur A., Strockbine B., Roitberg A., Simmerling C. // Proteins. 2006. V. 65. P. 712–725. https://doi.org/10.1002/prot.21123
  25. Bayly C.I., Cieplak P., Cornell W., Kollman P.A. // J. Phys. Chem. 1993. V. 97. P. 10269–10280. https://doi.org/10.1021/j100142a004
  26. Bussi G., Donadio D., Parrinello M. // J. Chem. Phys. 2007. V. 126. P. 014107–014106. https://doi.org/10.1063/1.2408420
  27. Berendsen H., Postma J., van Gunsteren W., DiNola A., Haak J. // J. Chem. Phys. 1984. V. 81. P. 3684–3690. https://doi.org/10.1063/1.448118
  28. Darden T., York D., Pedersen L. // J. Chemical Physics. 1993. V. 98. P. 10089–10092. https://doi.org/10.1063/1.464397
  29. Horn H.W., Swope W.C., Pitera J.W., Madura J.D., Dick T.J., Hura G.L., Head-Gordon T. // J. Chem. Phys. 2004. V. 120. P. 9665–9678. https://doi.org/10.1063/1.1683075
  30. Joung I.S., Cheatham T.E. // J. Phys. Chem. B. 2008. V. 112. P. 9020–9041. https://doi.org/10.1021/jp8001614
  31. Hess B., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. // J. Comput. Chem. 1997. V. 18. P. 1463–1472. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X (199709)18:12<1463::AID-JCC4>3.0.CO;2-H
  32. Makarov G.I., Sumbatyan N.V., Bogdanov A.A. // Biochemistry (Moscow). 2017. V. 82. P. 925–932. https://doi.org/10.1134/S0006297917080077
  33. Daura X., Gademann K., Jaun B., Seebach D., van Gunsteren W.F., Mark A.E. // Ang. Chem. Int. Ed. 1999. V. 38. P. 236–240. https://doi.org/10.1002/(SICI)1521-3773(19990115) 38:1/2<236::AID-ANIE236>3.0.CO;2-M
  34. Kabsch W., Sander C. // Biopolymers. 1983. V. 22. P. 2577–2637. https://doi.org/10.1002/bip.360221211

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Дополнительные материалы
Скачать (634KB)
Метаданные
3. Рис. 1. Структуры ингибиторов пептидаз, исследуемых в настоящей работе.

Скачать (205KB)
Метаданные
4. Рис. 2. Водородные связи, образуемые ингибиторами с активным центром PEP. AA – соответствующий аминокислотный остаток ингибитора, Protect – защитная группа. См. также табл. S1 в дополнительных материалах.

Скачать (120KB)
Метаданные
5. Рис. 3. Конформации пирролидоновых ингибиторов пролилэндопептидазы (показаны темно-синим цветом) в активном центре PEP, полученные молекулярно-динамическим моделированием. Водородные связи показаны черным пунктиром. Желтым цветом изображена ближняя гидрофобная зона, голубым – гидрофобная полость, красным – негативный выступ. (а) – HGlyPrn; (б) – CbzGlyPrn; (в) – CbzMetPrn; (г) – SucMetPrn.

Скачать (276KB)
Метаданные
6. Рис. 4. Конформации пирролидоновых ингибиторов пролилэндопептидазы (показаны темно-синим цветом) в активном центре DPP4, полученные молекулярно-динамическим моделированием. Водородные связи показаны черным пунктиром. Желтым цветом изображена ближняя гидрофобная зона, голубым – гидрофобная полость, красным – негативный выступ. (а) – HGlyPrn; (б) – CbzGlyPrn; (в) – CbzMetPrn; (г) – SucMetPrn.

Скачать (256KB)
Метаданные
7. Рис. 5. Общая процедура синтеза N-защищенных карбонитрилов дипептидов. R1 – боковая цепь аминокислоты, R2 – трет-бутил или бензил.

Скачать (113KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024