Neurochemical JournalNeurochemical JournalНейрохимия1027-81333034-5561The Russian Academy of Sciences69969010.7868/S3034556125020079Clinical NeurochemistryКлиническая нейрохимияResearch ArticleEvaluation of Mitochondrial Activity in Neural iPSC Derivatives Obtained from a Parkinson’s Disease Patient with Genetic Variant C.1492T>G of GLUD2ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ МИТОХОНДРИЙ В НЕЙРОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ИПСК, ПОЛУЧЕННЫХ ОТ ПАЦИЕНТА С ВАРИАНТОМ С.1492Т>G ГЕНА GLUD2, СТРАДАЮЩЕГО БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНАSoroginaD. AСорогинаД. А.d.sorogina@g.nsu.ruGrigor’evaE. VГригорьеваЕ. В.email@example.comPavlovaS. VПавловаС. В.email@example.comMalakhovaA. AМалаховаА. А.email@example.comZakianS. MЗакиянС. М.email@example.comInstitute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of Russian Academy of SciencesФедеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук25062025422VOL 42, NO2 (2025)ТОМ 42, №2 (2025)24425427122025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/1027-8133/article/view/699690

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurological disorder that can be inherited through pathogenic variants of certain genes. While variants of some genes have been linked to PD, the specific role of variant c.1492T>G in the GLUD2 gene in PD development remains unclear. The GLUD2 gene is located on the q arm of the X chromosome and is a pseudogene for GLUD1, which encodes for glutamate dehydrogenase type 1. Both GLUD2 and GLUD1 are involved in the regulation of glutamate levels in the brain, and their dysfunction has been linked to PD. However, more research is needed to fully understand the role of this particular variant in PD pathogenesis. Previously, induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient with PD [PD40], were generated in the laboratory of developmental epigenetics at the Institute of Cytology and Genetics SB RAS. The patient is a 55-year-old man with a hemizygous genotype, carrying a pathogenic missense mutation (c.1492T>G, p.S498A, rs9697983) in the GLUD2 gene that leads to increased activity of the hGDH2 mitochondrial enzyme. In this study in patient-specific cells (iPSC-derived astrocytes and dopaminergic neurons), we have shown for the first time the proposed contribution of this variant to mitochondrial function in PD.

Болезнь Паркинсона (БП) – нейродегенеративное заболевание, наследственная форма которого может быть вызвана патогенными вариантами различных генов. Однако для вариантов некоторых генов патогенность при развитии БП еще не доказана. Так, вариант с.1492Т>G гена GLUD2 иногда связывают с развитием БП, но достоверных доказательств этому до сих пор нет. Ген GLUD2 локализован на q-плече X-хромосомы, не имеет интронов и является псевдогеном GLUD1. Гены GLUD2 и GLUD1 кодируют митохондриальные ферменты глутаматдегидрогеназу 2-го и 1-го типов (hGDH2, hGDH1) соответственно. Они играют ключевую роль в гомеостазе глутамата в мозге. Ранее в лаборатории эпигенетики развития ИЦиГ СО РАН были получены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) пациента с БП – гемизиготного мужчины, 55 лет [PD40] с патогенной миссенс-мутацией с.1492Т>G (р.S498A, rs9697983) в гене GLUD2, которая приводит к усилению активности митохондриального фермента hGDH2. В этом исследовании на пациент-специфичных релевантных клетках (астроцитах и дофаминергических нейронах) впервые был показан предполагаемый вклад данного варианта в функционирование митохондрий при БП.

Parkinson’s diseaseglutamate dehydrogenaseinduced pluripotent stem cellsneural differentiationastrocytesdopaminergic neuronsболезнь Паркинсонаиндуцированные плюрипотентные стволовые клеткиглутаматдегидрогеназанейральная дифференцировкаастроцитыдофаминергические нейроныИсследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 23-15-00224, https://rscf.ru/project/23-15-00224/.DeMaagd G., Philip A. //Pharm. Ther. 2015. V. 40. № 8. P. 504.Lesage S., Brice A. // Hum. Mol. Genet. 2009. V. 18. № R1.Malkus K.A., Tsika E., Ischiropoulos H. // Mol. Neurodegener. 2009. Vol. 4. № 1.Klein C, Westenberger A. // Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. V. 2. № 1.Mastorodemos V., Zaganas I., Spanaki C., Bessa M., Plaitakis A. // J. Neurosci. Res. 2005. V. 79. № 1–2. P. 65–73.Shashidharan P., Michaelidis T.M., Robakis N.K., Kresovali A., Papamatheakis J., Plaitakis A. // J. Biol. Chem. 1994. V. 269. № 24. P. 16971–16976.Plaitakis A., Latsoudis H., Spanaki C. // Neurochem. Int. 2011. V. 59. № 4. P. 495–509.Plaitakis A., Kalef-Ezra E., Kotzamani D., Zaganas I., Spanaki C. // Biology (Basel). 2017. V. 6. № 1.Mathioudakis L., Bourbouli M., Daklada E., Kargatzi S., Michaelidou K., Zaganas I. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. № 1. P. 170–187Smith H., Li C., Stanley C., Smith T. // Neurochem. Res. 2019. V. 44. № 1. P. 117–132.Jin L., Li D., Alesi G.N., Fan J., Kang H.B., Lu Z., Boggon T.J., Jin P., Yi H., Wright E.R., Duong D., Seyfried N.T., Egnatchik R., DeBerardinis R.J., Magliocca K.R., He C., Arellano M.L., Khoury H.J., Shin D.M., Khuri F.R., Kang S. // Cancer Cell. 2015. V. 27. № 2. P. 257–270.Plaitakis A., Sidiropoulou K., Kotzamani D., Litso I., Zaganas I., Spanaki C. // Int. J. Mol. Sci. V. 25. № 10. P. 5297.Nissen J.D., Lykke K., Bryk J., Stridh M.H., Zaganas I., Skytt D.M., Schousboe A., Bak L.K., Enard W., Paabo S., Waagepetersen H.S. // Glia. 2017. V. 65. № 3. P. 474–488. https://doi.org/10.1002/glia.23105. Epub 2016 Dec 29. PMID: 28032919.Spanaki C., Sidiropoulou K., Petraki Z., Diskos K., Konstantoudaki X., Volitaki E., Mylonaki K., Savvaki M., Plaitakis A. // iScience. 2024. V. 27. № 2.Liu G., Zhu J., Yu M., Cai C., Zhou Y., Yu M., Fu Z., Gong Y., Yang B., Li Y., Zhou Q., Lin Q., Ye H., Ye L., Zhao X., Li Z., Chen R., Han F., Tang C., Zeng B. // J. Transl. Med. 2015. V. 13. P. 144.Chen R., Nishimura M.C., Kharbanda S., Peale F., Deng Y., Daemen A., Forrest WF, Kwong M, Hedehus M., Hatzivassiliou G., Friedman L.S., Phillips H.S. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. V. 111. № 39. P. 14217–14222.Franceschi S., Corsinovi D., Lessi F., Tantillo E., Aretini P., Menicagli M., Scopelliti C., Civita P., Pasqualetti F., Naccarato A.G., Ori M., Mazzanti C.M. // EBioMedicine. 2018. V. 37. P. 56–67.Plaitakis A., Latsoudis H., Kanavouras K., Ritz B., Bronstein J.M., Skoula I., Mastorodemos V., Papapetropoulos S., Borompokas N., Zaganas I., Xiromerisiou G., Hadjigeorgiou G.M., Spanaki C. // Eur. J. Hum. Genet. 2010. V. 18. № 3. P. 336–341.Zhang W., Gong J., Ding L., Zhang Z., Pan X., Chen X., Guo W., Zhang X., Yang X., Peng G., Lin Y., Gao F., Li Y., Zhu X., Xuan A., Wang S., Sun X., Zhang Y., Xu P. // Cell Death Dis. 2020. V. 11. № 10. P. 1–17.Sorogina D.A., Grigor’eva E.V., Malakhova A.A., Pavlova S.V., Medvedev S.P., Vyatkin Y.V., Khabarova E.A., Rzaev J.A., Zakian S.M. // RUSS. J. DEV. BIOL.+, 2023. V. 54. P. 104–111.Malakhova A.A., Grigor’eva E.V., Pavlova S.V., Malankhanova T.B., Valetdinova K.R., Vyatkin Y.V., Khabarova E.A., Rzaev J.A., Zakian S.M., Medvedev S.P. // Stem Cell Research. 2020. V. 48. P. 101952–101955.Jacquet A. D. R. // Curr. Protoc. Cell Biol. 2019. Vol. 85. № 1. P. 98.Grigor’eva E.V., Kopytova A.E., Yarkova E.S., Pavlova S.V., Sorogina D.A., Malakhova A.A., Malankhanova T.B., Baydakova G.V., Zakharova E.Y., Medvedev S.P., Pchelina S.N., Zakian S.M. // INT. J. MOL. SCI. 2023. V. 23. № 5. P. 4437.Yarkova E.S., Grigor’eva E.V., Medvedev S.P., Tarasevich D.A., Pavlova S.V., Valetdinova K.R., Minina J.M., Zakian S.M., Malakhova A.A. // Biomedicines. 2024. V. 12. № 4. P. 744.Wang M., Ling K.H., Tan J.J., Lu C.B. // Cells. 2020. V. 9. № 6. P. 1–26.Krencik R., Zhang, S.C. // Nat. Protoc. 2011. V. 6. P. 1710–1717.Spanaki C., Kotzamani D., Kleopa K., Plaitakis A. // Mol. Neurobiol. 2016. V. 53. № 8. P. 5140–5148.Spanaki C., Kotzamani D., Petraki Z., Drakos E., Plaitakis A. // Neurochem. Res. 2014. V. 39. № 3. P. 500–515.