Russian Journal of PhysiologyRussian Journal of PhysiologyРоссийский физиологический журнал им. И.М. Сеченова0869-81392658-655XThe Russian Academy of Sciences65158310.31857/S0869813923040088VJNHJJEXPERIMENTAL ARTICLESЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИThe Effect of Prolonged Emotional and Painful Stress on the Expression of Proinflammatory Cytokine Genes in Rats with High and Low Excitability of the Nervous SystemВлияние длительного эмоционально-болевого стресса на экспрессию генов провоспалительных цитокинов у крыс с высокой и низкой возбудимостью нервной системыShalaginovaI. G.ШалагиноваИ. Г.shalaginova_i@mail.ruTuchinaO. P.ТучинаО. П.shalaginova_i@mail.ruTurkinA. V.ТуркинА. В.shalaginova_i@mail.ruVylegzhaninaA. E.ВылегжанинаА. Э.shalaginova_i@mail.ruNagumanovaA. N.НагумановаА. Н.shalaginova_i@mail.ruZachepiloT. G.ЗачепилоТ. Г.shalaginova_i@mail.ruPavlovaM. B.ПавловаМ. Б.shalaginova_i@mail.ruDyuzhikovaN. A.ДюжиковаН. А.shalaginova_i@mail.ruImmanuel Kant Baltic Federal UniversityБалтийский федеральный университет им. И. КантаPavlov Institute of Physiology, Russian Academy of SciencesИнститут физиологии им. И.П. Павлова РАН01042023109454555801022025Copyright ©; 2023, И.Г. Шалагинова, О.П. Тучина, А.В. Туркин, А.Э. Вылегжанина, А.Н. Нагуманова, Т.Г. Зачепило, М.Б. Павлова, Н.А. ДюжиковаCopyright ©; 2023, И.Г. Шалагинова, О.П. Тучина, А.В. Туркин, А.Э. Вылегжанина, А.Н. Нагуманова, Т.Г. Зачепило, М.Б. Павлова, Н.А. Дюжикова2023И.Г. Шалагинова, О.П. Тучина, А.В. Туркин, А.Э. Вылегжанина, А.Н. Нагуманова, Т.Г. Зачепило, М.Б. Павлова, Н.А. ДюжиковаИ.Г. Шалагинова, О.П. Тучина, А.В. Туркин, А.Э. Вылегжанина, А.Н. Нагуманова, Т.Г. Зачепило, М.Б. Павлова, Н.А. Дюжиковаhttps://transsyst.ru/0869-8139/article/view/651583

Stress plays an important role in the pathogenesis of anxiety and depressive disorders. Neuroinflammation is considered as one of the mechanisms by which stress alters the molecular and cellular plasticity in the nervous tissue, which leads to a violation of the functions of the central nervous system. The contribution of genetically determined features of the nervous system to the development of post-stress neuroinflammation has not been sufficiently studied. In this study, the dynamics of poststress changes in the mRNA levels of the il1ß and tnf genes of proinflammatory cytokines interleukin-1-beta (IL-1ß) and tumor necrosis factor (TNF) in the blood and in the brain in two rat strains with high and low excitability thresholds of the nervous system (HT and LT) was evaluated. Changes in IL-1ß and TNF mRNA levels were assessed by real-time PCR 24 h, 7, 24 and 60 days after prolonged emotional and painful stress in the blood and three brain structures involved in the development of post-stress pathology (prefrontal cortex, hippocampus, amygdala). In highly excitable rats of the LT strain, the level of IL-1ß mRNA in the hippocampus and amygdala increased compared to the control 24 days after the end of stress, in low-excitable animals of the HT strain, an increase in the level of IL-1ß mRNA was detected only in the hippocampus at the same time. The TNF mRNA level did not change in any of the strains at any of the time points after stress. Genetically determined excitability of the nervous system is a promising marker of individual vulnerability to stress, manifested in post-stress disorders associated with the characteristics of the formation and dynamics of neuroinflammation.

Стресс играет важную роль в патогенезе тревожных и депрессивных расстройств. Нейровоспаление рассматривают как один из механизмов, с помощью которых стресс изменяет молекулярную и клеточную пластичность в нервной ткани, что приводит к нарушению функций ЦНС. Вклад генетически детерминированных особенностей нервной системы в развитие постстрессорного нейровоспаления изучен недостаточно. В данном исследовании оценена динамика постстрессорных изменений уровня мРНК генов il1β и tnf провоспалительных цитокинов интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β) и фактора некроза опухоли (ФНО) в крови и в головном мозге у двух линий крыс с высоким и низким порогом возбудимости нервной системы (ВП и НП). Изменения уровня мРНК ИЛ-1β и ФНО оценивали с помощью ПЦР в реальном времени через сутки, 7, 24 и 60 дней после длительного эмоционально-болевого стрессирования в крови и трех структурах мозга, вовлеченных в развитие постстрессорной патологии (префронтальная кора, гиппокамп, миндалина). У высоковозбудимых крыс линии НП уровень мРНК ИЛ-1β в гиппокампе и миндалине увеличился по сравнению с контролем через 24 дня после окончания стрессирования, у низковозбудимымых животных линии ВП увеличение уровня мРНК ИЛ-1β обнаружено только в гиппокампе на том же сроке. Уровень мРНК ФНО не менялся ни у одной из линий ни в одной из временных точек после стресса. Генетически детерминированная возбудимость нервной системы является многообещающим маркером индивидуальной уязвимости к стрессу, проявляющейся в постстрессорных нарушениях, связанных с особенностями формирования и течения нейровоспаления.

neuroinflammationproinflammatory cytokinesIL-1ß, tnf, stressexcitability of the nervous systempost-stress disorders, ratsнейровоспалениепровоспалительные цитокиныИЛ-1βФНОстрессвозбудимость нервной системыпостстрессорные расстройства, крысыSimpson HB, Neria Y, Lewis-Fernández R, Schneier F (2010) Anxiety disorders: Theory, research and clinical perspectives. Cambridge University Press.Котова ОВ, Беляев АА, Акарачкова ЕС (2021) Современные методы диагностики и лечения тревожных и депрессивных расстройств. РМЖ Мед обозр 5(10): 648–653. [Kotova OV, Belyaev AA, Akarachkova EU (2021) Modern methods of diagnosis and treatment of anxiety and depressive disorders. Breast cancer. Med obozr 5(10):648–653. (In Russ)]. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2021-5-10-648-653Boldrini M, Canoll PD, Klein RS (2021) How COVID-19 affects the brain. JAMA Psychiatry 78(6): 682–683.Baharikhoob P, Kolla NJ (2020) Microglial dysregulation and suicidality: a stress-diathesis perspective. Front Psychiatry 11: 781.DiSabato DJ, Quan N, Godbout JP (2016) Neuroinflammation: the devil is in the details. J Neurochem 139: 136–153. https://doi.org/10.1111/jnc.13607Vandevyver S, Dejager L, Tuckermann J, Libert C (2013) New insights into the anti-inflammatory mechanisms of glucocorticoids: an emerging role for glucocorticoid-receptor-mediated transactivation. Endocrinology 154(3): 993–1007. https://doi.org/10.1210/en.2012-2045Sorrells SF, Sapolsky RM (2007) An inflammatory review of glucocorticoid actions in the CNS. Brain Behav Immun 21(3): 259–272. https://doi.org/10.1016/J.BBI.2006.11.006Miller AH, Raison CL (2016) The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Rev Immunol 16(1): 22–34. https://doi.org/10.1038/nri.2015.5Toben C, Baune BT (2018) The Roles of T Cells in Clinical Depression. In Inflammat Immun Depress (pp. 115–133). Acad Press. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-811073-7.00007-6.Wohleb ES, Delpech JC (2017) Dynamic cross-talk between microglia and peripheral monocytes underlies stress-induced neuroinflammation and behavioral consequences. Progr Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 79: 40–48. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2016.04.013Binder MR (2021) Neuronal hyperexcitability: significance, cause, and diversity of clinical expression. Am J Clin Exp Med 9(5): 157–167. https://doi.org/10.11648/j.ajcem.20210905.16Вайдо АИ, Ширяева НВ, Павлова МБ, Левина АС, Хлебаева ДА, Любашина ОА, Дюжикова НА (2018) Селектированные линии крыс с высоким и низким порогом возбудимости: модель для изучения дезадаптивных состояний, зависимых от уровня возбудимости нервной системы. Лаб жив научн исслед (3): 12–22. [Vaido A, Shiryaeva N, Pavlova M, Levina A, Khlebaeva D, Lyubashina O, Dyuzhikova NA (2018) Selected rat strains HT, LT as a model for the study of dysadaptation states dependent on the level of excitability of the nervous system. Laboratory Anim Sci 205. (In Russ)]. https://doi.org/10.29296/2618723x-2018-03-02Shalaginova IG, Tuchina OP, Sidorova MV, Levina AS, Khlebaeva DA, Vaido AI, Dyuzhikova NA (2021) Effects of psychogenic stress on some peripheral and central inflammatory markers in rats with the different level of excitability of the nervous system. PloS One 16(7):e0255380. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255380Dinkel K, MacPherson A, Sapolsky RM (2003) Novel glucocorticoid effects on acute inflammation in the CNS. J Neurochem 84(4): 705–716. https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2003.01604.xDe Pablos RM, Villaran RF, Argüelles S, Herrera AJ, Venero JL, Ayala A, Machado A. (2006) Stress increases vulnerability to inflammation in the rat prefrontal cortex. J Neurosci 26(21):5709–5719. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0802-06.2006Munhoz,CD, Lepsch LB, Kawamoto EM, Malta MB, de Sá Lima L, Avellar MC, Scavone C (2006) Chronic unpredictable stress exacerbates lipopolysaccharide-induced activation of nuclear factor-κB in the frontal cortex and hippocampus via glucocorticoid secretion. J Neurosci 26(14): 3813–3820. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4398-05.2006Dantzer R (2018) Neuroimmune interactions: from the brain to the immune system and vice versa. Physiol Rev 98(1): 477–504. https://doi.org/10.1152/physrev.00039.2016Beattie E C, Stellwagen D, Morishita W, Bresnahan JC, Ha BK, Von Zastrow M, Beattie MS, Malenka RC (2002) Control of synaptic strength by glial TNFα. Science 295(5563): 2282–2285. https://doi.org/10.1126/science.1067859Lewitus GM, Pribiag H, Duseja R, St-Hilaire M, Stellwagen D (2014). An adaptive role of TNFα in the regulation of striatal synapses. J Neurosci 34(18): 6146–6155. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3481-13.2014Jing H, Hao Y, Bi Q, Zhang J, Yang P (2015) Intra-amygdala microinjection of TNF-α impairs the auditory fear conditioning of rats via glutamate toxicity. Neurosci Res 91: 34–40. https://doi.org/10.1016/j.neures.2014.10.015Sivachenko IB, Pavlova MB, Vaido AI, Shiryaeva NV, Panteleev SS, Dyuzhikova NA, Lyubashina OA (2021) Spike activity and genome instability in neurons of the amygdaloid complex in rats of selected strains with contrasting nervous system arousability in normal conditions and stress. Neurosci Behav Physiol 51(5): 620–628.Альперина ЕЛ, Жукова ЕН (2019) Содержание цитокинов в структурах мозга крыс с различным уровнем генетически обусловленной агрессии. Мед акад журн 19(S): 9–10. [Alperina EL, Zhukova EN (2019) Cytokine content within brain structures in rats with genetic predisposition to different levels of aggression. Med Acad J 19(1S): 9–10. (In Russ)].Noumbissi ME, Galasso B, Stins MF (2018) Brain vascular heterogeneity: implications for disease pathogenesis and design of in vitro blood–brain barrier models. Fluids Barr CNS 15(1): 1–12. https://doi.org/10.1186/s12987-018-0097-2