I.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityI.P. Pavlov Journal of Higher Nervous ActivityЖурнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова0044-46773034-5316The Russian Academy of Sciences65202710.31857/S0044467723040081WHMWYZЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИSALIFEN PREVENTS PERINATAL HYPOXIA-INDUCED COGNITIVE IMPAIRMENTS AND CHANGES IN GABAB RECEPTOR EXPRESSION IN THE RAT NEOCORTEXСалифен предотвращает вызванные перинатальной гипоксией нарушения способности к обучению и изменения экспрессии ГАМКВ-рецепторов в неокортексе крысMironovaV. I.МироноваВ. И.pritvorovaav@infran.ruPritvorovaA. V.ПритвороваА. В.pritvorovaav@infran.ruAkulovaV. K.АкуловаВ. К.pritvorovaav@infran.ruMikhailenkoV. A.МихайленкоВ. А.pritvorovaav@infran.ruOtellinV. A.ОтеллинВ. А.pritvorovaav@infran.ruKhozhaiL. I.ХожайЛ. И.pritvorovaav@infran.ruOrdyanN. E.ОрдянН. Э.pritvorovaav@infran.ruPavlov Institute of Physiology, RASФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН0107202373453754902022025Copyright ©; 2023, В.И. Миронова, А.В. Притворова, В.К. Акулова, В.А. Михайленко, В.А. Отеллин, Л.И. Хожай, Н.Э. ОрдянCopyright ©; 2023, В.И. Миронова, А.В. Притворова, В.К. Акулова, В.А. Михайленко, В.А. Отеллин, Л.И. Хожай, Н.Э. Ордян2023В.И. Миронова, А.В. Притворова, В.К. Акулова, В.А. Михайленко, В.А. Отеллин, Л.И. Хожай, Н.Э. ОрдянВ.И. Миронова, А.В. Притворова, В.К. Акулова, В.А. Михайленко, В.А. Отеллин, Л.И. Хожай, Н.Э. Ордянhttps://transsyst.ru/0044-4677/article/view/652027

We have studied the effects of acute normobaric hypoxia in the early postnatal period of the development (the 2nd postnatal day) on learning and memory abilities and the expression of GABAB receptors in the neocortex (medial prefrontal cortex) in adolescent rats (the 55–60th postnatal day), as well as the possibility of correction of the revealed impairments by GABA derivative salifen. It was shown that perinatal hypoxia disrupts task acquisition and consolidation in the novel object recognition test, impairs passive avoidance performance, and also reduces spatial learning abilities in the Morris water maze. Western blotting analysis revealed increased levels of GABAB receptor protein in the medial prefrontal cortex of the rats following the exposure to perinatal hypoxia. Post-hypoxic daily salifen injections over 14 days at a dose of 15 mg/kg improved cognitive abilities in rats, and also normalized GABAB receptor content in the rat medial prefrontal cortex. The results of the present research are of considerable significance for solution of applied problem of neonatology – the search for effective drug candidates for the pharmacological correction of the impacts of perinatal hypoxia.

В работе изучали последствия воздействия острой нормобарической гипоксии в раннем постнатальном периоде развития (2-е постнатальные сутки) на способность к обучению и экспрессию ГАМКВ-рецепторов в неокортексе (медиальной префронтальной коре) крыс адолесцентного возраста (55–60-е постнатальные сутки), а также возможность коррекции выявленных нарушений отечественным препаратом салифеном – производным ГАМК. Показано, что перинатальная гипоксия ухудшает формирование и сохранение памятного следа в тестах “распознавание нового объекта” и “условный рефлекс пассивного избегания”, а также снижает способности к пространственному обучению в тесте “водный лабиринт Морриса”. Анализ результатов Вестерн-блоттинга показал увеличение количества белка ГАМКВ-рецепторов в медиальной префронтальной области неокортекса крыс, подвергавшихся перинатальной гипоксии. Введение салифена в течение 14 суток после гипоксического воздействия в дозе 15 мг/кг улучшало когнитивные способности крыс, а также нормализовало уровень экспрессии белка ГАМКВ-рецепторов в медиальной префронтальной коре крыс. Результаты данного исследования представляют интерес для решения прикладной задачи неонатологии – поиска эффективных средств для фармакологической коррекции последствий перинатальной гипоксии.

perinatal hypoxiaGABAB receptorsmedial prefrontal cortexlearning and memorysalifenWistar ratsперинатальная гипоксияГАМКВ-рецепторымедиальная префронтальная корапамять и обучениесалифенкрысы ВистарБуреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: “Высшая школа”, 1991. 399 с.Буткевич И.П., Михайленко В.А. Пренатальное влияние флуоксетина на адаптивное поведение и когнитивную сферу у самцов крыс в препубертатный период развития. Рос. физиол. журн. 2017. 103 (7): 744–754.Васильева О.С., Макаренко С.В., Отеллин В.А., Хожай Л.И., Тюренков И.Н. Средство, сохраняющее популяцию ГАМК-ергических нейронов после острой перинатальной гипоксии. Патент на изобретение РФ № 2672884 С1. 2018. Бюл. № 32.Володин Н.Н., Медведев М.И., Рогаткин С.О. Актуальные проблемы перинатальной неврологии на современном этапе. Журн. неврологии и психиатрии. 2001. 7: 4–8.Ковалёв Г.И., Сухорукова Н.А., Васильева Е.В., Кондрахин Е.А., Салимов Р.М. Анализ поведенческих и нейроцепторных эффектов атомоксетина и фенибута у мышей CD-1 с различной устойчивостью внимания. Эксперим. и клин. фармакол. 2021. 84 (4): 3–11.Левина А.С., Захаров Г.А., Ширяева Н.В., Вайдо А.И. Сравнительная характеристика поведения крыс двух линий, различающихся по порогу возбудимости нервной системы, в модели пространственного обучения в водном лабиринте Морриса. Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2018. 68 (3): 366–377.Миронова В.И., Акулова В.К., Хожай Л.И., Притворова А.В., Ордян Н.Э., Отеллин В.А. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в мозге крыс после перинатальной гипоксии и при фармакологической коррекции. Нейрохимия. 2019. 36 (2): 170–176.Моргун А.В., Кувачева Н.В., Таранушенко Т.Е., Хилажева Е.Д., Малиновская Н.А., Горина Я.В., Пожиленкова Е.А., Фролова О.В., Салмина А.Б. Современные представления о патогенезе перинатального ишемического повреждения клеток нейроваскулярной единицы головного мозга: молекулы-мишени для нейропротекции. Вестник РАМН. 2013. 12: 26–35.Ордян Н.Э., Акулова В.К., Миронова В.И., Отеллин В.А. Вызванные перинатальной гипоксией поведенческие нарушения у ювенильных крыс и их коррекция производным ГАМК. БЭБиМ. 2017. 164 (8): 140–144.Ордян Н.Э., Акулова В.К., Пивина С.Г., Отеллин В.А., Тюренков И.Н. Нарушения вследствие перинатальной гипоксии поведенческой и гормональной стресс-реакций крыс адолесцентного возраста и их коррекция новым производным ГАМК. Журн. эволюц. биохимии и физиол. 2019. 55 (1): 59–64.Отеллин В.А., Хожай Л.И., Ватаева Л.А. Влияние гипоксии в раннем перинатальном онтогенезе на поведение и структурные характеристики головного мозга крыс. Журн. эволюц. биохимии и физиол. 2012. 48 (5): 467–473.Отеллин В.А., Хожай Л.И., Тюренков И.Н. Воздействие перинатальной гипоксии на структуры гематоэнцефалического барьера у крыс при введении салифена. Морфология. 2015. 148 (6): 34–37.Отеллин В.А., Хожай Л.И., Тюренков И.Н. Влияние фенибута на количество ГАМК-ергических нейронов в неокортексе у крыс в ювенильном и препубертатном периодах после острой гипоксии в перинатальный период. Эксперим. и клин. фармакол. 2020. 83 (2): 3–7.Отеллин В.А., Хожай Л.И., Шишко Т.Т., Тюренков И.Н. Отдаленные последствия перинатальной гипоксии и их возможная фармакологическая коррекция: реакции нервных клеток и синапсов неокортекса. Морфология. 2016. 150 (6): 7–12.Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 256 с.Семченко В.В., Степанов С.С., Алексеева Г.В. Постаноксическая энцефалопатия. Омск: Омс. гос. мед. акад. 1999. 446 с.Силачев Д.Н., Шрам С.И., Шакова С.М., Романова Г.А., Мясоедов Н.Ф. Формирование пространственной памяти у крыс с ишемическим повреждением префронтальной коры мозга; эффекты синтетического аналога АКТГ (4-7). Журн. высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова.2008. 58 (4): 458–466.Тюренков И.Н., Куркин Д.В., Волотова Е.В., Литвинов А.А., Бакулин Д.А. Влияние различных композиций фенибута с органическими кислотами на неврологический, когнитивный и поведенческий дефицит у крыс при фокальной ишемии головного мозга. Сибирский медицинский журн. 2012. 8: 61–63.Хожай Л.И., Отеллин В.А. Распределние ГАМК-ергических нейронов в неокортексе у крыс в постнатальном периоде после перинатальной гипоксии. Морфология. 2014. 146 (4): 7–10.Akirav I., Maroun M. Ventromedial prefrontal cortex is obligatory for consolidation and reconsolidation of object recognition memory. Cereb. Cortex. 2006. 16 (12): 1759–1765.Almasi A., Zarei M., Raoufi S., Sarihi A., Salehi I., Komaki A., Hashemi-Firouzi N., Shahidi S. Influence of hippocampal GABA B receptor inhibition on memory in rats with acute β-amyloid toxicity. Metab. Brain Dis. 2018. 33 (6): 1859–1867.Anju T.R., Abraham P.M., Antony S., Paulose C.S. Alterations in cortical GABAB receptors in neonatal rats exposed to hypoxic stress: role of glucose, oxygen, and epinephrine resuscitation. Mol. Cell. Biochem. 2010. 343 (1–2): 1–11.Antunes M., Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure and its modifications. Cogn. Process. 2012. 13 (2): 93–110.Babcock A.M., Everingham A., Paden C.M., Kimura M. Baclofen is neuroprotective and prevents loss of calcium/calmodulin-dependent protein kinase II immunoreactivity in the ischemic gerbil hippocampus. J. Neurosci. Res. 2002. 67 (6): 804–811.Babenko O., Kovalchuk I., Metz G.A. Stress-induced perinatal and transgenerational epigenetic programming of brain development and mental health. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015. 48: 70–91.Bañuelos C., Beas B.S., McQuail J.A., Gilbert R.J., Frazier C.J., Setlow B., Bizon J.L. Prefrontal cortical GABAergic dysfunction contributes to age-related working memory impairment. J. Neurosci. 2014. 34 (10): 3457–3466.Bettler B., Kaupmann K., Mosbacher J., Gassmann M. Molecular structure and physiological functions of GABA(B) receptors. Physiol. Rev. 2004. 84 (3): 835–867.Chalifoux J.R., Carter A.G. GABAB receptor modulation of synaptic function. Curr. Opin. Neurobiol. 2011. 21 (2): 339–344.Cimarosti H., Kantamneni S., Henley J.M. Ischaemia differentially regulates GABA(B) receptor subunits in organotypic hippocampal slice cultures. Neuropharmacology. 2009. 56 (8): 1088–1096.Clancy B., Darlington R.B., Finlay B.L. Translating developmental time across mammalian species. Neuroscience. 2001. 105 (1): 7–17.DeSousa N.J., Beninger R.J., Jhamandas K., Boegman R.J. Stimulation of GABAB receptors in the basal forebrain selectively impairs working memory of rats in the double Y-maze. Brain Res. 1994. 641 (1): 29–38.Desplats P.A. Perinatal programming of neurodevelopment: epigenetic mechanisms and the prenatal shaping of the brain. Adv. Neurobiol. 2015. 10: 335–361.Enna S.J., Bowery N.G. GABA(B) receptor alterations as indicators of physiological and pharmacological function. Biochem. Pharmacol. 2004. 68 (8): 1541–1548.Euston D.R., Gruber A.J., McNaughton B.L. The role of medial prefrontal cortex in memory and decision making. Neuron. 2012. 76 (6): 1057–1070.Fairfax B.P., Pitcher J.A., Scott M.G.H., Calver A.R., Pangalos M.N., Moss S.J., Couve A. Phosphorylation and chronic agonist treatment atypically modulate GABAB receptor cell surface stability. J. Biol. Chem. 2004. 279 (13): 12565–12573.Frangaj A., Fan Q.R. Structural biology of GABAB receptor. Neuropharmacology. 2018. 136: 68–79.Fritzius T., Bettler B. The organizing principle of GABA B receptor complexes: Physiological and pharmacological implications. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2020. 126 (Suppl. 6): 25–34.Gaiarsa J.-L., Kuczewski N., Porcher C. Contribution of metabotropic GABA(B) receptors to neuronal network construction. Pharmacol. Ther. 2011. 132 (2): 170–179.Galvez T., Duthey B., Kniazeff J., Blahos J., Rovelli G., Bettler B., Prezeau L., Pin J.P. Allosteric interactions between GB1 and GB2 subunits are required for optimal GABAB receptor function. EMBO J. 2001. 20 (9): 2152–2159.Gozlan H., Ben-Ari Y. Interneurons are the source and the targets of the first synapses formed in the rat developing hippocampal circuit. Cereb. Cortex. 2003. 13 (6): 684–692.Heaney C.F., Kinney J.W. Role of GABA(B) receptors in learning and memory and neurological disorders. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016. 63: 1–28.Jones M.W. A comparative review of rodent prefrontal cortex and working memory. Curr. Mol. Med. 2002. 2 (7): 639–647.Jurado-Parras M.T., Delgado-Garcia1 J.M., Sanchez-Campusano R., Martin Gassmann M., Bettler B., Gruart A. Presynaptic GABAB receptors regulate hippocampal synapses during associative learning in behaving mice. PLoS One. 2016. 11 (2): e0148800.Kasten C.R., Boehm S.L. 2nd. Identifying the role of pre- and postsynaptic GABAB receptors in behavior. Neurosci. Biobehav. Rev. 2015. 57: 70–87.Kauser H., Sahu S., Kumar S., Panjwani U. Guanfacine ameliorates hypobaric hypoxia induced spatial working memory deficits. Physiol. and Behav. 2014. 123: 187–192.Kleschevnikov A.M., Belichenko P.V., Faizi M., Jacobs L.F., Htun K., Shamloo M., Mobley W.C. Deficits in cognition and synaptic plasticity in a mouse model of Down syndrome ameliorated by GABAB receptor antagonists. J. Neurosci. 2012. 32 (27): 9217–9227.Kobayashi K., Takei H., Yamamoto K., Hatanaka H., Koshikawa N. Kinetics of GABAB autoreceptor-mediated suppression of GABA release in rat insular cortex. J. Neurophysiol. 2012. 107 (5): 1431–1442.Koulen P.L., Malitschek B., Kuhn R., Bettler B., Wassle H., Brandstatter J.H. Presynaptic and postsynaptic localization of GABA(B) receptors in neurons of the rat retina. Eur. J. Neurosci. 1998. 10 (4): 1446–1456.Kumar K., Sharma S., Kumar P., Deshmukh R. Therapeutic potential of GABA(B) receptor ligands in drug addiction, anxiety, depression and other CNS disorders. Pharmacol. Biochem. Behav. 2013. 110: 174–184.Lapin I. Phenibut (beta-phenyl-GABA): a tranquilizer and nootropic drug. CNS Drug Rev. 2001. 7 (4): 471–481.Li G., Lv J., Wang J., Wan P., Li Y., Jiang H., Jin Q. GABAB receptors in the hippocampal dentate gyrus are involved in spatial learning and memory impairment in a rat model of vascular dementia. Brain Res. Bull. 2016. 124: 190–197.Louzoun-Kaplan V., Zuckerman M., Perez-Polo J.R., Golan H.M. Prenatal hypoxia down regulates the GABA pathway in newborn mice cerebral cortex; partial protection by MgSO4. Int. J. Dev. Neurosci. 2008. 26 (1): 77–85.Macdonald R.L., Olsen R.W. GABAA receptor channels. Annu. Rev. Neurosci. 1994. 17: 569–602.Morici J.F., Bekinschtein P., Weisstaub N.V. Medial prefrontal cortex role in recognition memory in rodents. Behav. Brain Res. 2015. 292: 241–251.Nalivaeva N.N., Turner A.J., Zhuravin I.A. Role of prenatal hypoxia in brain development, cognitive functions, and neurodegeneration. Front. Neurosci. 2018. 12: 825.Nisimov H., Orenbuch A., Pleasure S.J., Golan H.M. Impaired organization of GABAergic neurons following prenatal hypoxia. Neuroscience. 2018. 384: 300–313.Northington F.J., Chavez-Valdez R., Martin L.J. Neuronal cell death in neonatal hypoxia – ischemia. Ann. Neuroll. 2011. 69 (5): 743–758.Paxinos G., Watson C. The Rat brain in stereotaxic coordinates, 6th edition. Elsevier: Acad. Press. 2007. 446 c.Peña F., Ramirez J.-M. Hypoxia-induced changes in neuronal network properties. Mol. Neurobiol. 2005. 32 (3): 251–283.Que M., Witte O.W., Neumann-Haefelin T., Schiene K., Schroeter M., Zilles K. Changes in GABA(A) and GABA(B) receptor binding following cortical photothrombosis: a quantitative receptor autoradiographic study. Neuroscience. 1999. 93 (4): 1233–1240.Robinson S., Qing Li, Dechant A., Cohen M.L. Neonatal loss of gamma-aminobutyric acid pathway expression after human perinatal brain injury. J. Neurosurg. 2006. 104 (6 Suppl): 396–408.Rose T.R., Wickman K. Mechanisms and regulation of neuronal GABAB receptor-dependent signaling. In: Current Topics in Behavioral Neurosciences. Springer, Berlin, Heidelberg. 2020. https://doi.org/10.1007/7854_2020_129Schuler V., Lüscher C., Blanchet C., Klix N., Sansig G., Klebs K., Schmutz M., Heid J., Gentry C., Urban L., Fox A., Spooren W., Jaton A.L., Vigouret J., Pozza M., Kelly P.H., Mosbacher J., Froestl W., Käslin E., Korn R., Bischoff S., Kaupmann K., van der Putten H., Bettler B. Epilepsy, hyperalgesia, impaired memory, and loss of pre- and postsynaptic GABA(B) responses in mice lacking GABA(B(1)). Neuron. 2001. 31 (1): 47–58.Sutherland R.J., Kolb B., Whishaw I.Q. Spatial mapping: definitive disruption by hippocampal or medial frontal cortical damage in the rat. Neurosci. Lett. 1982. 31 (3): 271–276.Terunuma M. Diversity of structure and function of GABA B receptors: a complexity of GABA B-mediated signaling. Proc. Jpn. Acad., Ser. B. Phys. Biol. Sci. 2018. 94 (10): 390–411.Terunuma M., Revilla-Sanchez R., Quadros I.M., Deng Q., Deeb T.Z., Lumb M., Sicinski P., Haydon P.G., Pangalos M.N., Moss S.J. Postsynaptic GABAB receptor activity regulates excitatory neuronal architecture and spatial memory. J. Neurosci. 2014. 34 (3): 804–816.Van de Berg W.D.J., Kwaijtaal M., de Louw A.J.A., Lissone N.P.A., Schmitz C., Faull R.L.M., Blokland A., Blanco C.E., Steinbusch H.W.M. Impact of perinatal asphyxia on the GABAergic and locomotor system. Neuroscience. 2003. 117 (1): 83–96.Vavers E., Zvejniece L., Svalbe B., Volska K., Makarova E., Liepinsh E., Rizhanova K., Liepins V., Dambrova M. The neuroprotective effects of R-phenibut after focal cerebral ischemia. Pharmacol. Res. 2016. 113 (Pt B): 796–801.Vollenweider F., Bendfeldt K., Maetzler W., Otten U., Nitsch C. GABA(B) receptor expression and cellular localization in gerbil hippocampus after transient global ischemia. Neurosci. Lett. 2006. 395 (2): 118–123.Vorhees C.V., Williams M.T. Morris water maze: procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat. protoc. 2006. 1 (2): 848–858.Waldmeier P.C., Kaupmann K., Urwyler S. Roles of GABAB receptor subtypes in presynaptic auto- and heteroreceptor function regulating GABA and glutamate release. J. Neural. Transm. (Vienna). 2008. 115 (10): 1401–1411.Wu C., Sun D. GABA receptors in brain development, function, and injury. Metab. Brain Dis. 2015. 30 (2): 367–379.Zhang Y., Fukushima H., Kida S. Induction and requirement of gene expression in the anterior cingulate cortex and medial prefrontal cortex for the consolidation of inhibitory avoidance memory. Mol. Brain. 2011. 4: 4.Zhuravin I.A., Dubrovskaya N.M., Vasilev D.S., Postnikova T.Y., Zaitsev A.V. Prenatal hypoxia produces memory deficits associated with impairment of long-term synaptic plasticity in young rats. Neurobiol. Learn. Mem. 2019. 164: 107066.