Russian Journal of General ChemistryRussian Journal of General ChemistryЖурнал общей химии0044-460X3034-5596The Russian Academy of Sciences68876210.31857/S0044460X25050059FIUKKXArticlesСтатьиResearch ArticleSynthesis of 2-oxomethylcytisine derivatives with nootropic activityСинтез производных 2-оксометилцитизина с ноотропной активностьюhttps://orcid.org/0000-0001-7772-2894Koval’skayaA. V.КовальскаяАлена Витальевна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-5311-9580SorokinaV. A.СорокинаВалерия Андреевна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-1334-1504MakaraN. S.МакараНина Стефановна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3477-4250KhisamutdinovaR. Yu.ХисамутдиноваРегина Юрисовна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-6902-775XGabdrakhmanovaS. F.ГабдрахмановаСветлана Фаритовна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5025-8742TsypyshevaI. P.ЦыпышеваИнна Петровна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

tsypysheva.ip@gmail.comUfa Federal Research Center of Russian Academy of SciencesУфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук15062025955-62062140708202507082025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0044-460X/article/view/688762

A library of 2-oxomethylcytisine derivatives, including conjugates with a phenyl fragment linked to the starting molecule via aminomethyl, acyl, ethenyl, ethyl, thio-, and carboxamide, as well as propenone spacers, has been synthesized. This library also includes Diels–Alder adducts with N-substituted maleinimides. The nootropic activity of the synthesized compounds was studied in vivo using the CPAR test. Three samples were found to have comparable or superior activity to the reference drug Piracetam (the latent period for the first entry of laboratory animals into the dark chamber at the stage of reflex reproduction was 271.7±50.3, 288.8±50.8 and 300.0±0.0 seconds versus 270.9±29.1 seconds, respectively).

Синтезирована библиотека производных 2-оксометилцитизина, включающая конъюгаты с фенильным фрагментом, связанным с исходной молекулой аминометильным, ацильным, этенильным, этильным, тио- и карбоксамидным и пропеноновым спейсерами, а также его аддукты Дильса–Альдера с N-замещенными малеинимидами. In vivo в тесте условного рефлекса пассивного избегания изучена ноотропная активность синтезированных соединений, среди которых выявлены три образца, сопоставимые и превосходящие по своей активности препарат сравнения пирацетам (латентный период первого захода лабораторных животных в темную камеру установки на этапе воспроизведения рефлекса составил 271.7±50.3, 288.8±50.8 и 300.0±0.0 с против 270.9±29.1 с соответственно).

quinolizidine alkaloids(−)-cytisine 2-oxomethylcytisinenootropic activityCPAR testхинолизидиновые алкалоиды(−)-цитизин2-оксометилцитизинноотропная активностьусловный рефлекс пассивного избегания (УРПИ)Министерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation075-03-2021-607Armstrong R. // Folia Neuropathol. 2020. Vol. 58. N 2. P. 93. doi 10.5114/fn.2020.96707.Jomova K., Vondrakova D., Lawson M., Valko M. // Mol. Cell. Biochem. 2010. Vol. 345. P. 91. doi 10.1007/s11010-010-0563-xCristidi F., Migliaccio R., Santamaria-Garcia H., Santangelo G., Trojsi F. // Behav. Neurol. 2018. P. 1849794. doi 10.11155/2018/1849794Teixeira A.L., Gregg A., Gentry M.T., Gujral S., Rapp E., Oberlin L., Ajilore O., Weisenbach S., Patrick R. // Focus (Am. Psychiatr. Publ.). 2025. Vol. 23. N 2. P. 183. doi 10.1176/appi.focus.20240046Nys G.M.S., Van Zandvoort M.J.E., De Kort P.L.M., Jansen B.P.W., De Haan E.H.F., Kappelle L. J. // Cerebrovasc. Dis. 2007. Vol. 23. P. 408. doi 10.1159/000101464Li H., Ke X., Feng B., Tian H., Cai Zh., Zhang A., Man Q. // Front. Endocrinol. 2025. Vol. 16. P. 1500650. doi 10.3389/fendo.2025.15000650Johansen M.C., Langton-Frost N., Gottesman R.F. // Curr. Geriatr. Rep. 2020. Vol. 9. N 1. P. 1. doi 10.1007/s13670-020-00309-7Pedersen E.M., Köhler-Forsberg O., Nordentoft M., Christensen R.H., Mortensen P.B., Petersen L., Benros M.E. // Brain Behav. Immun. 2020. Vol. 88. P. 668. doi 10.1016/ j.bbi.2020.04.072Gariani K., Ryu D., Rizzo M. // Front. Clin. Diabetes Healthc. 2025. Vol. 6. P. 1534105. doi 10.3389/ fcdhc.2025.1534105Hansen N. // Behav. Brain. Res. 2025. Vol. 482. P. 115460. doi 10.1016/j.bbr.2025.115460Enciu A.M., Nicolescu M.I., Manole C.G., Mureşanu D.F., Popescu L.M., Popescu B.O. // BMC Neurol. 2011. Vol. 11. P. 1. doi 10.1186/1471-2377-11-75Hou Y., Dan X., Babbar M., Wei Y., Hasselbalch S.G., Croteau D.L., Bohr V.A. // Nat. Rev. Neurol. 2019. Vol. 15. N 10. P. 565. doi 10.1038/s41582-019-0244-7Kopalli S.R., Behl T., Baldaniya L., Ballal S., Joshi K.K., Arya R., Chaturvedi B., Chauhan A.S., Verma R., Patel M., Jain S.K., Wal A., Gulati M., Koppula S. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2025. Vol. 139. P. 111375. doi 10.1016/j.pnpbp.2025.111375Cao W., Zhu B., Liu Zh., Jia X., Zhao H., Gu N., Chang H., Xi J., Li R., Guo K. // Neuroscience. 2025. Vol. 565. P. 29. doi 10.1016/j.neuroscience.2024.11.029Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2012. 1216 с.Ji M., Niu S.Q., Mi H.Y., Jiang P., Li Y. // Chem. Biol. Drug Des. 2024. Vol. 103. P. e14358. doi 10.1111/cbdd.14358Fernandes D., Suryadevara U., Bruijnzeel D., Cheong J. // Curr. Psychiatry Rep. 2024. Vol. 26. N 3. P. 73. doi 10.1007/s11920-024-01484-6Hossna J.A., Das S.K., Azman N., Syafiqah B.N. // World J. Pharm. Pharm. Sci. 2024. Vol. 13. N 6. P. 1. doi 10.20959/wjpps20246-27384Daly J.W. // Cell. Mol. Neurobiol. 2005. Vol. 25. N 3–4. P. 513. doi 10.1007/s10571-005-3968-4Gotti C., Clementi F. // Pharmacol. Res. 2021. Vol. 170. P. 105700. doi 10.1016/j.phrs.2021.105700Huang X., Xu H. // Mini Rev. Med. Chem. 2020. Vol. 20. P. 369. doi 10.2174/1389557519666191104121821Cely-Veloza W., Kato M.J., Coy-Barrera E. // ACS Omega. 2023. Vol. 8. N 31. P. 27862. doi 10.1021/acsomega.3c02179Wang X., Yang J., Huang P., Wang D., Zhang Z., Zhou Z., Liang L., Yao R., Yang L. // Biomed. Pharmacother. 2024. Vol. 171. P. 116210. doi 10.1016/j.biopha.2024.116210Tedesco E., Ceccato S., Torazzi A., Santin L., Losso L., Bottardi A., Casari R., Melvhiori S., Secchettin E., Ferrero V., Arzenton E., Marini P., Lugoboni F., Chiamulera C. // Int. Emerg. Med. 2025. Vol. 20. P. 817. doi 10.1007/s11739-025-03888-5Mills K.A., Kuwabara H., Du Y., Gomez G., Motley Ch.S., Skorobogatova Y., Spiro E., Coughlin J.M., Lesniak W., Brandt J., Kamath V., Pomper M.G., Smith G.S. // J. Parkinsons Dis. 2025. Vol. 15. N 2. P. 374. doi 10.1177/18777I8X241313373Sabec M.H., Savage Q.R., Wood J.L., Maskos U. // Mol. Psychiatry. 2025. Vol. 30. P. 556. doi 10.1038/s41380-024-02666-7Ota H., Ohnuma T., Kodama A.., Shimizu T, Sugawara K., Yamamoto F. // Cells. 2025. Vol. 14. N 5. P. 340. doi 10.3390/cells14050340ElNebrisi E., Lozon Y., Oz M. // Int. J. Mol. Sci. 2025. Vol. 26. N 7. P. 3210. doi 10.3390/ijms26073210Tsypysheva I.P., Koval’skaya A.V., Makara N.S., Lobov A.N., Petrenko I. A., Galkin E.G., Sapozhnikova T.A., Zarudii F.S., Yunusov M.S. // Chem. Nat. Compd. 2012. Vol. 48. N 4. P. 629. doi 10.1007/s10600-012-0329-7Tsypysheva I.P., Koval’skaya A.V., Lobov A.N., Salimgareeva M.Kh., Fatkullina U.Sh., Petrova P.R., Gabdrakhmanova S.F., Makara N.S., Suponitskii K.Yu., Vakhitova Yu.V., Zarudii F.S., Yunusov M.S. // Chem. Nat. Compd. 2013. Vol. 49. N 4. P. 707. doi 10.1007/s10600-013-0713-yTsypysheva I., Petrova P., Koval’skaya A., Lobov A., Sapozhnikova T., Makara N., Gabdrakhmanova S., Zarudii F. // Nat. Prod. Res. 2021. Vol. 35. P. 207. doi 10.1080/14786419.2019.1622106Makara N.S., Sapozhnikova T.A., Khisamutdinova R.Y., Tsypysheva I.P., Borisevich S.S., Kovalskaya A.V., Petrova P.R., Khursan S.L., Zarudii F.S. // Bull. Exp. Biol. Med. 2018. Vol. 164. P. 434. doi 10.1007/s10517-018-4006-0Koval’skaya A.V., Lobov A.N., Sorokina V.A., Tsypysheva I.P., Dokichev V.A. // Chem. Nut. Compd. 2023. Vol. 59. P. 738. doi 10.1007/s10600-023-04099-0Koval’skaya A.V., Lobov A.N., Tsypyshev D.O., Lin Ch.V., Tsypysheva I.P. // Chem. Nat. Compd. 2020. Vol. 60. P. 683. doi 10.1007/s10600-024-04411-6Petrova P.R., Kovalskaya A.V., Lobov A.N., Tsypysheva I.P. // Nat. Prod. Res. 2019. Vol. 33. P. 1897. doi 10.1080/14786419.2018.1478832Giuliano R.M., Buzby J.H., Marcopulos N., Springer J.P. // J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. P. 3555. doi 10.1021/jo00298a033Tsypysheva I.P., Borisevich S.S., Lobov A.N., Kovalskaya A.V., Shamukaev V.V., Safiullin R.L., Khursan S.L. // Tetrahedron: Asym. 2015. Vol. 26. P. 732. doi 10.1016/ J.TETASY.2015.06.005Ковальская А.В., Цыпышева И.П., Хурсан С.Л., Сафиуллин Р.Л. // Вестн. Баш. унив. 2021. Т. 26. C. 695. doi 10.33184/bulletin-bsu-2021.3.28Posner G.H., Vinader V., Afarinkia K. // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. P. 4088. doi 10.1016/S0040-4020(01)85607-6Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.Taherianfard M., Ahmadijokani S. // Brain Behav. 2023. Vol. 13. N 4. P. e2942. doi 10.1002/brb3.2942Inozemtsev A.N., Berezhnoy D.S., Novoseletskaya A.V. // Moscow Univ. Biol. Sci. Bull. 2019. Vol. 74. P. 215. doi 10.3103/S0096392519040047Тюренков И.Н., Бородкина Л.Е., Воронков А.В. // Вестн. ВолгГМУ. 2004. № 11. С. 24.Tikhonov V.N., Komissarov I.V., Volobuev V.V. // Neurophysiology. 2003. Vol. 35. P. 24. doi 10.1023/A:1023942121847