Russian Journal of General ChemistryRussian Journal of General ChemistryЖурнал общей химии0044-460X3034-5596The Russian Academy of Sciences68876110.31857/S0044460X25050047FISVUHArticlesСтатьиResearch ArticleThree-component synthesis and cytotoxic properties of fluorine-containing 1,4-dihydropyridines with hydroxyphenyl substituentsТрехкомпонентный синтез и цитотоксические свойства фторсодержащих 1,4-дигидропиридинов с гидроксифенильными заместителямиhttps://orcid.org/0009-0008-1299-2517MukhamedyarovaA. R.МухамедьяроваАйгуль Рафаиловна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

hetcom@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0346-8560GibadullinaN. N.ГибадуллинаНаталья Николаевна
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

hetcom@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5824-4513ZileevaZ. R.ЗилееваЗульфия Рустамовна
Russian Federation

Institute of Biochemistry and Genetics

Институт биохимии и генетики

hetcom@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7062-8261VakhitovaYu. V.ВахитоваЮлия Венеровна
Russian Federation

Institute of Biochemistry and Genetics

Институт биохимии и генетики

hetcom@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5025-8742VakhitovV. A.ВахитовВенер Абсатарович
Russian Federation

Institute of Biochemistry and Genetics

Институт биохимии и генетики

hetcom@anrb.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0150-4628DokichevV. A.ДокичевВладимир Анатольевич
Russian Federation

Ufa Institute of Chemistry

Уфимский институт химии

hetcom@anrb.ruUfa Federal Research Centre of the Russian Academy of SciencesУфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наукUfa Federal Research Center of the Russian Academy of SciencesУфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук15062025955-61992050708202507082025Copyright ©; 2025, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2025, Российская академия наук2025Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0044-460X/article/view/688761

The synthesis of fluorinated 1,4-dihydropyridines containing a 4-aminophenol fragment was demonstrated based on a multicomponent reaction of CH-acids (acetoacetic ester and ethyl 4,4-difluoroacetoacetate) with 4-fluorobenzaldehyde and aminophenols. It was shown that the interaction of ethyl 4,4,4-trifluoroacetoacetate with 4-fluorobenzaldehyde and 4-aminophenol results in the formation of an imine – a condensation product of the aldehyde with the amine. The cytotoxic activity in vitro of the synthesized compounds was determined. It was shown that the highest sensitivity to the toxic effect of 1,4-dihydropyridines was demonstrated by colorectal carcinoma cells HTC-116 (IC50 values 14.18 and 38.61 μm, respectively).

На основе трехкомпонентной реакции СН-кислот (ацетоуксусного эфира и этил-4,4-дифторацетоацетата) с 4-фторбензальдегидом и аминофенолами разработан синтез фторсодержащих 1,4-дигидропиридинов, содержащих 4-аминофенольный фрагмент. Показано, что взаимодействие этил-4,4,4-трифторацетоацетата с 4-фторбензальдегидом и 4-аминофенолом протекает с образованием имина – продукта конденсации альдегида с амином. Определена цитотоксическая активность in vitro синтезированных соединений. Установлено, что наибольшую чувствительность к токсическому эффекту 1,4-дигидропиридинов проявили клетки колоректальной карциномы HTC-116 (значения IC50 14.18 и 38.61 мкм соответственно).

1,4-dihydropyridine4-fluorobenzaldehydeaminophenolcytotoxicity1,4-дигидропиридин4-фторбензальдегидаминофенолцитотоксичностьМинистерство науки и высшего образования Российской ФедерацииMinistry of Science and Higher Education of the Russian Federation075-00571-25-00Таратухин Е.О., Теплова Н.В. // Рос. кардиол. ж. 2013. Т. 2. С. 65. doi 10.15829/1560-4071-2013-2-65-68Chavan R.B., Lodagekar A., Yadav B., Shastri N.R. // Drug Deliv. Transl. Res. 2020. Vol. 10. P. 903. doi 10.1007/s13346-020-00775-8Sadler W.D., Hunt N., Nelson K., Adelmann E., Mazurek P., Bassin B.S. // Air Med. J. 2021. Vol. 40. P. 69. doi 10.1016/j.amj.2020.11.004Grewal A.K., Singh T.G., Singh N. // Plant Arch. 2020. Vol. 20. P. 3772.Ninan A.R., Babbar R.,S. Dhiman S., Singh T.G., Kaur K., Dhiwan V. // Biointerface Res. Appl. Chem. 2022. Vol. 12. N 3. P. 3117. doi 10.33263/BRIAC123.3117313Lee E.M. // Cardiovasc. Prev. Pharmacother. 2023. Vol. 5. N 4. P. 113. doi 10.36011/cpp.2023.5.e16Carosati E., Ioan P., Micucci M., Broccatelli F., Cruciani G., Zhorov B.S., Chiarini A., Budriesi R. // Curr. Med. Chem. 2012. Vol. 19. P. 4306. doi 10.2174/092986712802884204Mishra A.P., Bajpai A., Rai A.K. // Mini-Rev. Med. Chem. 2019. Vol. 19. P. 1219. doi 10.2174/1389557519666190425184749Sharma V.K., Singh S.K. // RSC Adv. 2017. Vol. 7. P. 2682. doi 10.1039/c6ra24823cAnaikutti P., Makam P. // Bioorg. Chem. 2020. Vol. 105. 104379. doi 10.1016/j.bioorg.2020.104379Voigt B., Coburger C., Monár J., Hilgeroth A. // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 5110. doi 10.1016/ j.bmc.2007.05.036Shekari F., Sadeghpour H., Javidnia K., Saso L., Nazari F., Firuzi O., Miri R. // Eur. J. Pharm. 2015. Vol. 746. P. 233. doi 10.1016/j.ejphar.2014.10.058Auria-Luna F., Marques-Lopez E., Romanos E., Fernandez-Moreira V., Gimeno M.C., Marzo I., Herrera R.P. // Bioorg. Chem. 2020. Vol. 105. 104364. doi 10.1016/ j.bioorg.2020.104364Seitz L., Reiling N., Vorreiter C., Sippl W., Kessler S., Hilgeroth A. // Med. Chem. 2024. Vol. 20. N 1. P. 30. doi 10.2174/1573406419666230622121512Parthiban A., Parameshwar Makam // RSC Adv. 2022. Vol. 12. P. 29253. doi 10.1039/d2ra04589cManna D., Bhuyan R., Saikh F., Ghosh S., Basak J., Ghosh R. // Apoptosis. 2018. Vol. 23. P. 532. doi 10.1007/s10495-018-1483-6Surendrakumar R., Idhayadhulla A., Govindasamy Th., Elangovan N., Aldosari E., Islam M.Sh. // Future Med. Chem. 2024. Vol. 16. P. 2371. doi 10.1080/17568919.2024.2403960Guda M.R., Zyryanov G.V., Dubey A., Munagapati V.S., Wen J.-C. // Pharmaceuticals. 2023. Vol. 16. 1159. doi 10.3390/ph16081159Purser S., Moore P.R., Swallow S., Gouverneur V. // Chem. Soc. Rev. 2008. Vol. 37. P. 320. doi 10.1039/b610213cGibadullina N.N., Latypova D.R., Vakhitov V.A., Khasanova D.V., Zainullina L.F., Vakhitova Yu.V., Lobov A.N., Ugrak B.I., Tomilov Yu.V., Dokichev V.A. // J. Fluor. Chem. 2018. Vol. 211. P. 94. doi 10.1016/j.jfluchem.2018.04.011Kastron V.V., Dubur G.J., Shatz V.D., Yagupolsky L.M. // Arzneim.-Forst. 1985. Vol. 35. N 4. P. 668. doi 10.1002/CHIN.198531227Moseley J.D. // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. P. 3179. doi 10.1016/j.tetlet.2005.03.057Ogawa T., Matsumoto K., Hatayarna K., Kitamuraa K., Kita Y. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993. N 23. P. 3033. doi 10.1039/P19930003033Fustero S., Catalan S., Sanchez-Rosello M., Simon-Fuentes A., Pozo C. // Org. Lett. 2010. Vol. 12. P.3484. doi 10.1021/ol101318tHeusler A., Fliege J., Wagener T., Glorius F. // Angew. Chem. Int. Ed. 2021. Vol. 60. P. 13793. doi 10.1002/anie.202104115Чарушин В.Н., Вербицкий Е.В., Чупахин О.Н., Воробьева Д.В., Грибанов П.С., Осипов С.Н., Иванов А.В., Мартыновская С.В., Сагитова Е.Ф., Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Кривоколыско С.Г., Доценко В.В., Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Ларин А.А., Ферштат Л.Л., Музалевский В.М., Ненайденко В.Г., Гулевская А.В., Пожарский А.Ф., Филатова Е.А., Беляева К.В., Трофимов Б.А., Балова И.А., Данилкина Н.А., Говди А.И., Тихомиров А.С., Щекотихин А.Е., Новиков М.С., Ростовский Н.В., Хлебников А.Ф., Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Ткаченко И.М., Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Жукова Н.А., Семëнов В.Э., Синяшин О.Г., Борщев О.В., Лупоносов Ю.Н., Пономаренко С.А., Фисюк А.С., Костюченко А.С., Илькин В.Г., Березкина Т.В., Бакулев В.А., Газизов А.С., Загидуллин А.А., Карасик А.А., Кукушкин М.Е., Белоглазкина Е.К., Голанцов Н.Е., Феста А.А., Воскресенский Л.Г., Мошкин В.С., Буев Е.М., Сосновских В.Я., Миронова И.А., Постников П.С., Жданкин В.В., Юсубов М.С., Яременко И.А., Виль В.А., Крылов И.Б., Терентьев А.О., Горбунова Ю.Г., Мартынов А.Г., Цивадзе А.Ю., Стужин П.А., Иванова С.С., Койфман О.И., Буров О.Н., Клецкий М.Е., Курбатов С.В., Яровая О.И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Панова М.А., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Ситдикова А.Р., Щегравина Е.С., Федоров А.Ю. // Усп. хим. 2024. Т. 93. № 7. С. RCR5125; Charushin V.N., Verbitskiy E.V., Chupakhin O.N., Vorobyeva D.V., Gribanov P.S., Osipov S.N., Ivanov A.V., Martynovskaya S.V., Sagitova E.F., Dyachenko V.D., Dyachenko I.V., Krivokolysko S.G., Dotsenko V.V., Aksenov A.V., Aksenov D.A., Aksenov N.A., Larin A.A., Fershtat L.L., Muzalevskiy V.M., Nenajdenko V.G., Gulevskaya A.V., Pozharskii A.F., Filatova E.A., Belyaeva K.V., Trofimov B.A., Balova I.A., Danilkina N.A., Govd A.I., Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Novikov M.S., Rostovskii N.V., Khlebnikov A.F., Klimochkin Yu.N., Leonova M.V., Tkachenko I.M., Mamedov V.A., Mamedova V.L., Zhukova N.A., Semenov V.E., Sinyashin O.G., Borshchev O.V., Luponosov Yu.N., Ponomarenko S.A., Fisyuk A.S., Kostyuchenko A.S., Ilkin V.G., Beryozkina T.V., Bakulev V.A., Gazizov A.S., Zagidullin A.A., Karasik A.A., Kukushkin M.E., Beloglazkina E.K., Golantsov N.E., Festa A.A., Voskresensky L.G., Moshkin V.S., Buev E.M., Sosnovskikh V.Ya., Mironova I.A., Postnikov P.S., Zhdankin V.V., Yusubov M.S., Yaremenko I.A., Vil’ V.A., Krylov I.B., Terent’ev A.O., Gorbunova Yu.G., Martynov A.G., Tsivadze A.Yu., Stuzhin P.A., Ivanova S.S., Koifman O.I., Burov O.N., Kletskii M.E., Kurbatov S.V., Yarovaya O.I., Volcho K.P., Salakhutdinov N.F., Panova M.A., Burgart Ya.V., Saloutin V.I., Sitdikova A.R., Shchegravina E.S., Fedorov A.Yu. // Russ. Chem. Rev. 2024. Vol. 93. N 7. Art. RCR5125. doi https://doi.org/10.59761/RCR5125Dhinakaran I., Padmini V., Bhuvanesh N. // J. Chem. Sci. 2015. Vol. 127. N 12. P. 2201. doi 10.1007/s12039-015-0983-ySonali Anantha I.S., Kerru N., Maddila S., Jonnalagadda S.B. // Front. Chem. 2021. Vol. 9. Art. 800236. doi 10.3389/fchem.2021.800236Jassem A.M., Almashal F.A.K., Mohammed M.Q., Jabir H.A.S. // SN Appl. Sci. 2020. Vol. 2. P. 359. doi 10.1007/s42452-020-2165-xMathur R., Singh Negi K., Shrivastava R., Nair R. // RSC Adv. 2021. Vol. 11. P. 1376. doi 10.1039/d0ra07807gGibadullina N.N., Latypova D.R., Novikov R.A., Tomilov Y.V., Dokichev V.A. // Arkivoc. 2017. Vol. 4. P. 222. doi 10.24820/ark.5550190.p010Гибадуллина Н.Н., Докичев В.А. // Баш. хим. ж. 2022. Т. 29. № 4. С. 28. doi 10.17122/bcj_2022_4_28_32Gibadullina N.N., Kireeva D.R., Lobov A.N., Dokichev V.A. // J. Fluor. Chem. 2023. Vol. 266. Art. 110088. doi 10.1016/j.jfluchem.2023.110088Zilker T., Eyer P. In: Critical Care Toxicology / Eds J. Brent, K. Burkhart, P. Dargan, B. Hatten, B. Megarbane, R. Palmer. Cham: Springer, 2016. doi 10.1007/978-3-319-20790-2_181-1Kutscher B. In: Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. 2022. P. 1. doi 10.1002/14356007.a22_593.pub3Ямашкин С.А., Романова Г.А., Юровская М.А. // Вестн. Московск. унив. Сер. 2. Химия. 2004. Т. 45. № 1. С. 6.Filipan-Litvić M., Litvić M., Cepanec I., Vinković V. // Molecules. 2007. Vol. 12. P. 2546. doi 10.3390/12112546Sun L.X., Yu Y.D., Wei G.Y. // Acta Crystallogr. (E). 2011. Vol. 67. P. o1578. doi 10.1107/S1600536811019921