Russian Journal of General ChemistryRussian Journal of General ChemistryЖурнал общей химии0044-460X3034-5596The Russian Academy of Sciences66695210.31857/S0044460X23060069FLBMRXArticlesСтатьиResearch Article7-(2-aryl-1-cyanovinyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-8-carbonitriles: synthesis and biological activity7-(2-арил-1-циановинил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-8-карбонитрилы: синтез и биологическая активностьStepanovaS. FСтепановаС. ФSemenovaA. MСеменоваА. МDotsenkoV. VДоценкоВ. Вvictor_dotsenko_@mail.ruStrelkovV. DСтрелковВ. ДTemerdashevA. ZТемердашевА. ЗGasyukO. AГасюкО. АVolchenkoN. NВолченкоН. НAksenovN. AАксеновН. АAksenovaI. VАксеноваИ. ВKuban State UniversityКубанский государственный университетNorth Caucasus Federal UniversityСеверо-Кавказский федеральный университет15062023936NO6 (2023)№6 (2023)87689026022025Copyright ©; 2023, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2023, Российская академия наук2023Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0044-460X/article/view/666952

A new method was proposed for the preparation of 5-amino-3-(cyanomethyl)-1 H -pyrazole-4-carbonitrile by reacting the potassium salt of malononitrile dimer with hydrazinium sulfate. The reaction of 5-amino-3(cyanomethyl)-1 H -pyrazole-4-carbonitrile with aromatic aldehydes in the presence of catalytic amounts of morpholine leads to the formation of Knoevenagel condensation products. Aminomethylation of the resulting ( Z )-5amino-3-(2-aryl-1-cyanovinyl)-1 H -pyrazole-4-carbonitriles with primary aromatic amines and excess aqueous HCHO in refluxing DMF leads to the formation of 7-(2-aryl-1-cyanovinyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrazolo[1,5- a ][1,3,5]triazine-8-carbonitriles. Bioavailability parameters were studied in silico , and possible protein targets were predicted by protein-ligand docking. In an in vitro experiment on cultures of E. coli , S. aureus and B. pumilis , 5-amino-3-(cyanomethyl)-1 H -pyrazole-4-carbonitrile does not show any noticeable antibacterial effect. At the same time, three compounds of the pyrazolo[1,5- a ][1,3,5]triazine series showed a pronounced antidote effect against the herbicide 2,4-D on sunflower seedlings in a laboratory experiment, for one compound a noticeable growth-stimulating effect was noted.

Предложен новый способ получения 5-амино-3-(цианометил)-1 H -пиразол-4-карбонитрила взаимодействием калиевой соли димера малононитрила с сульфатом гидразиния. Реакция 5-амино-3(цианометил)-1 H -пиразол-4-карбонитрила с ароматическими альдегидами в присутствии каталитических количеств морфолина приводит к образованию продуктов конденсации Кнёвенагеля. Аминометилирование полученных ( Z )-5-амино-3-(2-арил-1-циановинил)-1 H -пиразол-4-карбонитрилов под действием первичных ароматических аминов и избытка водного НСНО в кипящем ДМФА приводит к образованию 7-(2-арил-1-циановинил)-1,2,3,4-тетрагидропиразоло[1,5- a ][1,3,5]триазин-8-карбонитрилов. Проведено исследование параметров биодоступности in silico , методом протеин-лигандного докинга спрогнозированы возможные белковые мишени. В эксперименте in vitro на культурах E. coli , S. aureus и B. pumilis 5-амино-3-(цианометил)-1 H -пиразол-4-карбонитрил не показывает сколь-либо заметный антибактериальный эффект. В то же время, три соединения ряда пиразоло[1,5- a ][1,3,5]триазина обнаружили выраженный антидотный эффект в отношении гербицида 2,4-Д на проростках подсолнечника в лабораторном эксперименте, для одного соединения отмечено заметное ростостимулирующее действие.

5-amino-3-cyanomethyl-1H-pyrazole-4-carbonitrileMannich reactionPyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazinesantidote activitygrowth-promoting effect5-амино-3-цианометил-1H-пиразол-4-карбонитрилреакция Маннихапиразоло[1,5-a][1,3,5]триазиныантидотная активностьростостимулирующее действиеKobe J., Robins R. K., O'Brien D.E. // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vol. 11. N 2. P. 199. doi 10.1002/jhet.5570110217Kobe J., O'Brien D.E., Robins R.K., Novinson T. // J. Heterocycl. Chem. 1974. Vol. 11. N 6. P. 991. doi 10.1002/jhet.5570110625Dolzhenko A., Dolzhenko A., Chui W.-K. // Heterocycles. 2008. Vol. 75. N 7. P. 1575. doi 10.3987/REV-08-629Cascioferro S., Parrino B., Spanò V., Carbone A., Montalbano A., Barraja P., Diana P., Cirrincione G. // Eur. J. Med. Chem. 2017. Vol. 142. P. 523. doi 10.1016/j.ejmech.2017.09.035Alizadeh S.R., Ebrahimzadeh M.A. // Eur. J. Med. Chem. 2021. Vol. 223. Paper N 113537. doi 10.1016/j.ejmech.2021.113537Sun L., Bera H., Chui W.-K. // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 65. P. 1. doi 10.1016/j.ejmech.2013.03.063Sun L., Li J., Bera H., Dolzhenko A.V., Chiu G.N.C., Chui W.-K. // Eur. J. Med. Chem. 2013. Vol. 70. P. 400. doi 10.1016/j.ejmech.2013.10.022Bera H., Lee M.H., Sun L., Dolzhenko A.V., Chui W.-K. // Bioorg. Chem. 2013. Vol. 50. P. 34. doi 10.1016/j.bioorg.2013.07.004Nie Z., Perretta C., Erickson P., Margosiak S., Almassy R., Lu J., Averill A., Yager K.M., Chu S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. Vol. 17. N 15. P. 4191. doi 10.1016/j.bmcl.2007.05.041Nie Z., Perretta C., Erickson P., Margosiak S., Lu J., Averill A., Almassy R., Chu, S. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. Vol. 18. N 2. P. 619. doi 10.1016/j.bmcl.2007.11.074El Hage K., Piquemal J.-P., Oumata N., Meijer L., Galons H., Gresh N. // ACS Omega. 2017. Vol. 2. N 7. P. 3467. doi 10.1021/acsomega.7b00471Laufer R., Li S.-W., Liu Y., Ng G., Lang Y., Feher M., Brokx R., Beletskaya I., Hodgson R., Mao G., Plotnikova O., Awrey D.E., Mason J.M., Wei X., Chi-Chia Lin D., Che Y., Kiarash R., Madeira B., Fletcher G.C., Mak T.W., Bray M.R., Pauls H.W. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016. Vol. 26. N 15. P. 3562. doi 10.1016/j.bmcl.2016.06.021Smolnikov S.A., Gorgopina E.V., Lezhnyova V.R., Ong G.E.-T., Chui W.-K., Dolzhenko A.V. // Molbank. 2017. Vol. 2017. N 4. Paper M970. doi 10.3390/M970Popowycz F., Fournet G., Schneider C., Bettayeb K., Ferandin Y., Lamigeon C., Tirado O.M., MateoLozano S., Notario V., Colas P., Bernard P., Meijer L., Joseph B. // J. Med. Chem. 2009. Vol. 52. N 3. P. 655. doi 10.1021/jm801340zOudah K.H., Najm M.A.A., Samir N., Serya R.A.T., Abouzid K.A.M. // Bioorg. Chem. 2019. Vol. 92. Paper N 103239. doi 10.1016/j.bioorg.2019.103239Kawanishi E., Tanaka Y., Matsumura T., Kado Y., Taniuchi H. Pat. WO 2013027794 (2013); Chem. Abstr. 2013. Vol. 158. N 349780.Raboisson P., Schultz D., Muller C., Reimund J.M., Pinna G., Mathieu R., Bernard P., Do Q.T., Desjarlais R.L., Justiano H., Lugnier C., Bourguignon J.J. // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. N 4. P. 816. doi 10.1016/j.ejmech.2007.05.016Nishimura M., Yamaoka K., Naito S., Nakagawa T. // Biol. Pharm. Bull. 1997. Vol. 20. N 12. P. 1285. doi 10.1248/bpb.20.1285Naito S., Nishimura M., Jin Y. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999. Vol. 24. N 3. P. 279. doi 10.1007/BF03190032Naito S., Nishimura M., Nogawa H. // J. Pharm. Pharmacol. 1999. Vol. 51. N 3. P. 347. doi 10.1211/0022357991772358Naito S., Nishimura M. // Xenobiotica. 2000. Vol. 30. N 1. P. 103. doi 10.1080/004982500237866Naito S., Nishimura M., Tamao Y. // J. Pharm. Pharmacol. 2000. Vol. 52. N 2. P. 173. doi 10.1211/0022357001773823He L., Gilligan P.J., Zaczek R., Fitzgerald L.W., McElroy J., Shen H.S., Saye J.A., Kalin N.H., Shelton S., Christ D., Trainor G., Hartig P. // J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. N 3. P. 449. doi 10.1021/jm9904351Gilligan P.J., Folmer B.K., Hartz R.A., Koch S., Nanda K.K., Andreuski S., Fitzgerald L., Miller K., Marshall W.J. // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. N 18. P. 4093. doi 10.1016/s0968-0896(03)00398-5Nielsen D.M., Carey G.J., Gold L.H. // Eur. J. Pharmacol. 2004. Vol. 499. N 1-2. P. 135. doi 10.1016/j.ejphar.2004.07.091Gilligan P.J., He L., Clarke T., Tivitmahaisoon P., Lelas S., Li Y.W., Heman K., Fitzgerald L., Miller K., Zhang G., Marshall A., Krause C., McElroy J., Ward K., Shen H., Wong H., Grossman S., Nemeth G., Zaczek R., Arneric S.P., Hartig P., Robertson D., Trainor G. // J. Med. Chem. 2009. Vol. 52. N 9. P. 3073. doi 10.1021/jm9000242Gilligan P.J., Clarke T., He L., Lelas S., Li Y.W., Heman K., Fitzgerald L., Miller K., Zhang G., Marshall A., Krause C., McElroy J.F., Ward K., Zeller K., Wong H., Bai S., Saye J., Grossman S., Zaczek R., Arneric S.P., Hartig P., Robertson D., Trainor G. // J. Med. Chem. 2009. Vol. 52. N 9. P. 3084. doi 10.1021/jm900025hSaito T., Obitsu T., Minamoto C., Sugiura T., Matsumura N., Ueno S., Kishi A., Katsumata S., Nakai H., Toda M. // Bioorg. Med. Chem. 2011. Vol. 19. N 20. P. 5955. doi 10.1016/j.bmc.2011.08.055Popowycz F., Schneider C., Debonis S., Skoufias D.A., Kozielski F., Galmarini C.M., Joseph B. // Bioorg. Med. Chem. 2009. Vol. 17. N 9. P. 3471. doi 10.1016/j.bmc.2009.03.007Wagner J.D., Zhang L., Kavanagh K., Ward G.M., Chin J.E., Hadcock J.R., Auerbach B.J., Harwood H.J., Jr. // J. Pharmacol. Exp. Therap. 2010. Vol. 335. N 1. P. 103. doi 10.1124/jpet.110.168187Hadcock J.R., Carpino P.A., Iredale P.A., Dow R.L., Gautreau D., Thiede L., Kelly-Sullivan D., Lizano J.S., Liu X., Van Deusen J., Ward K.M., O'Connor R.E., Black S.C., Griffith D.A., Scott D.O. // BMC Pharmacol. 2010. Vol. 10. P. 9. doi 10.1186/1471-2210-10-9Hutterer C., Eickhoff J., Milbradt J., Korn K., Zeitträger I., Bahsi H., Wagner S., Zischinsky G., Wolf A., Degenhart C., Unger A., Baumann M., Klebl B., Marschall M. // Antimicrob Agents Chemother. 2015. Vol. 59. N 4. P. 2062. doi 10.1128/AAC.04534-14Vishwakarma J.N., Mofizuddin M., Ila H., Junjappa H. // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. N 5. P. 1387. doi 10.1002/jhet.5570250523Dutta M.C., Chanda K., Helissey P., Vishwakarma J.N. // J. Heterocycl. Chem. 2005. Vol. 42. N 5. P. 975. doi 10.1002/jhet.5570420535Taylor E.C., Hartke K.S. // J. Am. Chem. Soc. 1959. Vol. 81. N 10. P. 2452. doi 10.1021/ja01519a044Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Семенова А.М. // ХГС. 2018. Т. 54. № 11. С. 989Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Semenova A.M. // Chem. Heterocycl. Compd. 2018. Vol. 54. N. 11. P. 989. doi 10.1007/s10593-018-2383-yElghandour A.H.H., Elmoghayar M.R.H., Ramiz M.M.M. // J. Prakt. Chem. 1988. Vol. 330. N 4. P. 657. doi 10.1002/prac.19883300424Naik N.S., Shastri L.A., Shastri S.L., Chougala B.M., Shaikh F., Madar J.M., Kulkarni R.C., Dodamani S., Jalalpure S., Joshi S.D., Sunagar V. // ChemistrySelect. 2019. Vol. 4. N 1. P. 285. doi 10.1002/slct.201802927Abdelmoniem A.M., Ghozlan S.A., Abdelmoniem D.M., Elwahy A.H., Abdelhamid I.A. // J. Heterocycl. Chem. 2018. Vol. 55. N 12. P. 2792. doi 10.1002/jhet.3346Metwally N.H., Abdallah M.A., Almabrook S.A. // J. Heterocycl. Chem. 2017. Vol. 54. N 1. P. 347. doi 10.1002/jhet.2590Hassan M.I., Hassane A.M.A. // Egypt. J. Chem. 2019. Vol. 62. Pt 1. P. 103. doi 10.21608/EJCHEM.2019.14725.1907Golubev P., Karpova E.A., Pankova A.S., Sorokina M., Kuznetsov M.A. // J. Org. Chem. 2016. Vol. 81. N 22. P. 11268. doi 10.1021/acs.joc.6b02217Metwally N.H., Mohamed M.S., Deeb E.A. // Res. Chem. Intermed. 2021. Vol. 47. N 12. P. 5027. doi 10.1007/s11164-021-04564-xСеменова А.М., Гаджиахмедова Я.Р., Беспалов А.В., Доценко В.В., Аксенов Н.А., Аксенова И.В. // ЖОХ. 2022. Т. 92. № 3. С. 415Semenova A.M., Gadzhiakhmedova Y.R., Bespalov A.V., Dotsenko V.V., Aksenov N.A., Aksenova I.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2022. Vol. 92. N 3. P. 367. doi 10.1134/S1070363222030057El-Qaliei M.I., Mousa S.A., Nasr H.M., Ìshak E.A. // Egypt. J. Chem. 2022. Vol. 65. N 11. P. 331. doi 10.21608/EJCHEM.2022.124950.5560Wichmann J., Woltering T.J. Pat. WO 2005040171 (2005).Cohen C. Pat. DE 2900288 (1979). Germany // С. А. 1979. Vol. 91. 157770.Elkholy A., Al-Qalaf F., Elnagdi M.H. // Arkivoc. 2008. Vol. xiv. P. 124. doi 10.3998/ark.5550190.0009.e14Kankanala J., Marchand C., Abdelmalak M., Aihara H., Pommier Y., Wang Z. // J. Med. Chem. 2016. Vol. 59.N 6. P. 2734. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5b01973Metwally N.H., Deeb E.A. // Synth. Commun. 2018. Vol. 48. N 13. P. 1614. doi 10.1080/00397911.2018.1457162Ragab E.A., Metwally N.H., Mohamed M.S. // Synth. Commun. 2017. Vol. 47. N 2. P. 148. doi 10.1080/00397911.2016.1257722Bulychev Y.N., Korbukh I.A., Preobrazhenskaya M.N. // Chem. Heterocycl. Compd. 1981. Vol. 17. N 4. P. 392. doi 10.1007/BF00503346Elnagdi M.H., El-Moghayar M.R., Fleita D.H., Hafez E.A., Fahmy S.M. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. N 24. P. 3781. doi 10.1021/jo00886a002Elnagdi M.H., Erian A.W. // Lieb. Ann. Chem. 1990. Vol. 1990. N 12. P. 1215. doi 10.1002/jlac.1990199001219Kolosov M.A., Beloborodov D.A., Orlov V.D., Dotsenko V.V. // New J. Chem. 2016. Vol. 40. N 9. P. 7573. doi 10.1039/c6nj00336bСеменова А.М., Оганесян Р.В., Доценко В.В., Чигорина Е.А., Аксенов Н.А., Аксенова И.В., Нетреба Е.Е. // ЖОХ. 2019. Т. 89. № 1. С. 25Semenova A.M., Oganesyan R.V., Dotsenko V.V., Chigorina E.A., Aksenov N.A., Aksenova I.V., Netreba E.E. // Russ. J. Gen. Chem. 2019. Vol. 89. N 1. P. 19. doi 10.1134/S1070363219010043Ledenyova I.V., Didenko V.V., Dotsenko V.V., Shikhaliev K.S. // Tetrahedron Lett. 2014. Vol. 55. N 6. P. 1239. doi 10.1016/j.tetlet.2014.01.010Sato T. // J. Org. Chem. 1959. Vol. 24. N 7. P. 963. doi 10.1021/jo01089a019Carboni R.A., Coffman D.D., Howard E.G. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. N 11. P. 2838. doi 10.1021/ja01544a061Mittelbach M. // Monatsh. Chem. 1985. Vol. 116. N 5. P. 689. doi 10.1007/BF00798796Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. // Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi 10.1016/S0169-409X(96)00423-1Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004. Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. // Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi 10.1016/j.addr.2012.09.019Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharmaceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-chemistry.org/prog/peoCheng F., Li W., Zhou Y., Shen J., Wu Z., Liu G., Lee P.W., Tang Y. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52. N 11. P. 3099. doi 10.1021/ci300367aYang J., Kwon S., Bae S.H., Park K.M., Yoon C., Lee J.H., Seok C. // J. Chem. Inf. Model. 2020. Vol. 60. N 6. P. 3246. doi 10.1021/acs.jcim.0c00104GalaxyWEB. A web server for protein structure prediction, refinement, and related methods. Computational Biology Lab, Department of Chemistry, Seoul National University, S. Korea. http://galaxy.seoklab.org/index.htmlKo J., Park H., Heo L., Seok C. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40. N W1. P. W294. doi 10.1093/nar/gks493Pettersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D.M., Meng E.C., Ferrin T.E. // J. Сomput. Chem. 2004. Vol. 25. N 13. P. 1605. doi 10.1002/jcc.20084UCSF Chimera. Visualization system for exploratory research and analysis developed by the Resource for Biocomputing, Visualization, and Informatics at the University of California, San Francisco, US. https://www.rbvi.ucsf.edu/chimeraСтрелков В.Д., Дядюченко Л.В., Дмитриева И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014. С. 6.Hoffmann O.L. // Weeds. 1962. Vol. 10. N 4. P. 322. doi 10.2307/4040837Davies J., Caseley J.C. // Pesticide Sci. 1999. Vol. 55. N 11. P. 1043. doi 10.1002/(SICI)1096-9063(199911)55:11<1043::AID-PS60>3.0.CO2-LAbu-Qare A.W., Duncan H.J. // Chemosphere. 2002. Vol. 48. N 9. P. 965. doi 10.1016/S0045-6535(02)00185-6Jia L., Jin X.Y., Zhao L.X., Fu Y., Ye F. // J. Agric. Food Chem. 2022. Vol. 70. N 18. P. 5499. doi 10.1021/acs.jafc.2c01565Шаповалов А.А., Жирмунская Н.М., Зубкова Н.Ф., Овсянникова Т.В., Грузинская Н.А. Методические рекомендации по проведению лабораторных испытаний синтетических регуляторов роста растений. Черкассы: НИИТЭХИМ, 1990.Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Cryst. 2009. Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64. P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71. P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218