Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66723610.31857/S0016675824070089BHMPLUМАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ И МЕТОДЫResearch ArticleReconstruction of a matrix of genotypic correlations between variants within a gene for joint analysis of imputed and sequenced dataРеконструкция матрицы генотипических корреляций между вариантами внутри гена для совместного анализа импутированных и секвенированных данныхSvishchevaG. R.СвищёваГ. Р.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruKirichenkoA. V.КириченкоА. В.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruBelonogovaN. M.БелоноговаН. М.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruElgaevaE. E.ЕлгаеваЕ. Е.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruTsepilovA. Ya.ЦепиловА. Я.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruZorkoltsevaI. V.ЗоркольцеваИ. В.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruAxenovichT. I.АксеновичТ. И.
Russian Federation
gulsvi@mail.ruFederal Research Centre, Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesФедеральный исследовательский центр, Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукVavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of SciencesИнститут общей генетики им. Н.И. Вавилова Российской академии наукNovosibirsk State UniversityНовосибирский государственный университет15072024607919926022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667236

When combining imputed and sequenced data in a single gene-based association analysis, the problem of reconstructing genetic correlation matrices arises. It is related to the fact that for a gene, we know the correlations between genotypes of all imputed variants and the correlations between genotypes of all sequenced variants, but we do not know the correlations between genotypes of variants, one of which is imputed and the other is sequenced. To recover these correlations, we propose an efficient method based on maximising the determinant of the matrix. This method has a number of useful properties and has an analytical solution for our task. Approbation of the proposed method was performed by comparing reconstructed and real correlation matrices constructed on individual genotypes from the UK biobank. Comparison of the results of gene-based association analysis performed by the SKAT, BT and PCA methods on reconstructed and real matrices, using modelled summary statistics and calculated summary statistics on real phenotypes, showed high quality of reconstruction and robustness of the method to different gene structures.

При объединении импутированных и секвенированных данных в одном анализе ассоциаций на уровне генов возникает проблема реконструкции матриц генетических корреляций. Она связана с тем, что для гена известны корреляции между всеми импутированными генотипами вариантов и корреляции между всеми секвенированными, но неизвестны корреляции между генотипами вариантов, один из которых импутирован, а другой секвенирован. Для реконструкции этих корреляций мы предлагаем эффективный метод, основанный на максимизации детерминанта матрицы. Этот метод обладает рядом полезных свойств и имеет аналитическое решение для нашей задачи. Апробация предложенного метода была выполнена путем сравнения реконструированных и реальных корреляционных матриц, построенных на индивидуальных генотипах из Биобанка Великобритании. Сравнение результатов анализа ассоциаций на генном уровне, выполненного методами SKAT, BT и PCA на реконструированных и реальных матрицах с использованием смоделированных и вычисленных по реальным фенотипам суммарных статистик, показало высокое качество реконструкции и устойчивость метода к различным структурам гена.

imputed and sequenced genotypesgene-based association analysisgenetic variantssummary statisticsимпутированные и секвенированные генотипыанализ ассоциаций на уровне геновгенетические вариантысуммарные статистикиБиобанк ВеликобританииUK Biobank18219Биобанк ВеликобританииUK Biobank59345Российский научный фондRussian Science Foundation23-25-00209Eichler E.E., Flint J., Gibson G. at al. Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease // Nat. Rev. Genet. 2010. V. 11. № 6. P. 446–450. https://doi.org/10.1038/nrg2809Li B., Leal S.M. Methods for detecting associations with rare variants for common diseases: application to analysis of sequence data // The Am. J. Hum. Genet. 2008. V. 83. № 3. P. 311−321. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2008.06.024Cirulli E.T. The increasing importance of gene-based analyses // PloS Genetics. 2016. V. 12. № 4. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005852Kang G., Jiang B., Cui Y. Gene-based genomewide association analysis: A comparison study // Curr. Genomics. 2013. V. 14. № 4. P. 250–255. https://doi.org/10.2174/13892029113149990001Li Y., Willer C., Sanna S., Abecasis G. Genotype imputation // Ann. Rev. Genomics and Hum. Genet. 2009. V. 10. P. 387–406. https://doi.org/10.1146/annurev.genom.9.081307.164242Uffelmann E., Huang Q.Q., Munung N.S. et al. Genome-wide association studies // Nat. Rev. Methods Primers. 2021. V. 1. № 59. P. 1–21. https://doi.org/10.1038/s43586-021-00056-9Guo Y., Long J., He J. et al. Exome sequencing generates high quality data in non-target regions // BMC Genomics. 2012. V. 13. № 1. P. 1–10. https://doi.org/10.1186/1471-2164-13-194Clark M.J., Chen R., Lam H.Y. et al. Performance comparison of exome DNA sequencing technologies // Nat. Biotechnol. 2011. V. 29. № 10. P. 908–914. https://doi.org/10.1038/nbt.1975Stanley J.C., Wang M.D. Restrictions on the possible values of r12, given r13 and r23 // Educational and Psychol. Measurement. 1969. V. 29. № 3. P. 579–581.Glass G.V., Collins J.R. Geometric proof of the restriction on the possible values of rxy when rxz and ryz are fixed // Educational and Psychol. Measurement. 1970. V. 30. № 1. P. 37–39.Budden M., Hadavas P., Hoffman L., Pretz C. Generating valid 4 × 4 correlation matrices // Applied Mathemat. E-Notes. 2007. V. 7. P. 53–59.Glunt W., Hayden T., Johnson C.R., Tarazaga P. Positive definite completions and determinant maximization // Linear Algebra and its Applications. 1999. V. 288. P. 1–10. https://doi.org/10.1016/S0024-3795(98)10211-2Vandenberghe L., Boyd S., Wu S.-P. Determinant maximization with linear matrix inequality constraints // SIAM J. Matrix Analysis and Applications. 1998. V. 19. № 2. P. 499–533. https://doi.org/10.1137/S0895479896303430Georgescu D.I., Higham N.J., Peters G.W. Explicit solutions to correlation matrix completion problems, with an application to risk management and insurance // Royal Soc. Open Sci. 2018. V. 5. № 3. P. 172348.Grone R., Johnson C.R., Sá E.M., Wolkowicz H. Positive definite completions of partial Hermitian matrices // Linear Algebra and its Applications. 1984. V. 58. P. 109–124.Popescu O., Rose C., Popescu D.C. Maximizing the determinant for a special class of block-partitioned matrices // Mathem. Problems in Engineering. 2004. V. 2004. P. 49–61. https://doi.org/10.1155/S1024123X04307027Li B., Liu D.J., Leal S.M. Identifying rare variants associated with complex traits via sequencing // Curr. Protocols in Hum. Genet. 2013. V. 78. № 1. P. 1–26. https://doi.org/10.1002/0471142905.hg0126s78Wu M.C., Lee S., Cai T. et al. Rare-variant association testing for sequencing data with the sequence kernel association test // The Am. J. Hum. Genet. 2011. V. 89. № 1. P. 82–93. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2011.05.029Jiang L., Zheng Z., Fang H., Yang J. A generalized linear mixed model association tool for biobank-scale data // Nat. Genet. 2021. V. 53. № 11. P. 1616–1621. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00954-4Svishcheva G.R. A generalized model for combining dependent SNP-level summary statistics and its extensions to statistics of other levels // Scientific Reports. 2019. V. 9. № 1. P. 1–8. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41827-5Svishcheva G.R., Belonogova N.M., Zorkoltseva I.V. et al. Gene-based association tests using GWAS summary statistics // Bioinformatics. 2019. V. 35. № 19. P. 3701–3708. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btz172Belonogova N.M., Svishcheva G.R., Kirichenko A.V. et al. sumSTAAR: A flexible framework for gene-based association studies using GWAS summary statistics // PloS Comput. Biology. 2022. T. 18. № 6. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010172Тихонов А.Н. О решении некорректно поставленных задач и методе регуляризации // ДАН. 1963. Т. 151. № 3. C. 501–504.