Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66723410.31857/S0016675824070078BICGJIГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАResearch ArticlePolymorphism of antioxidant genes and overweight in childrenПолиморфизм генов антиоксидантов и избыточный вес у детейShkuratМ. А.ШкуратМ. А.
Russian Federation
lenmash@mail.ruМаshkinaE. V.МашкинаЕ. В.
Russian Federation
lenmash@mail.ruМilyutinaN. P.МилютинаН. П.
Russian Federation
lenmash@mail.ruТеplyakovaE. D.ТепляковаЕ. Д.
Russian Federation
lenmash@mail.ruShkuratТ. P.ШкуратТ. П.
Russian Federation
lenmash@mail.ruSouthern Federal UniversityЮжный федеральный университетМеdical center “Nauka”Медицинский центр “Наука”Rostov State Medical UniversityРостовский государственный медицинский университет15072024607829026022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667234

Oxidative stress is one of the components of the pathological process leading to the development of obesity. The level of formation of free radical products is controlled by the antioxidant system. Gene polymorphisms influence the level and/or activity of the encoded enzymes. The aim of the work was to investigate the association of SNP in the genes of the antioxidant system with the risk of overweight in children and adolescents. The material for the study were DNA samples from 279 overweight children and 131 children from the control group. Genotyping was performed for rs6721961 (–617G>T) NFE2L2, rs4998557 (7958G>A) SOD1, rs4880 (47C>T Ala16Val) SOD2, rs1001179 (–262C>T) CAT, rs713041 (718C>T) GPX4, rs66 2 (Gln192Arg) PON1. It has been shown that the –617GT genotype (rs6721961) NFE2L2 is associated with decreased of overweight risk children. An increased risk of developing overweight was detected for heterozygotes –262CT for rs1001179 CAT and the –262T allele. As a result of the analysis of intergenic interactions, a 6-locus genotype was identified that is associated with a reduced risk of overweight.

Одним из компонентов патологического процесса, приводящего к развитию ожирения, является окислительный стресс. Уровень образования свободно-радикальных продуктов контролируется антиоксидантной системой. Полиморфизм генов антиоксидантов влияет на уровень и/или активность кодируемых ферментов. Целью работы было исследовать ассоциацию однонуклеотидных замен в генах антиоксидантной системы с риском формирования избыточной массы тела у детей и подростков. Материалом для исследования послужили образцы ДНК 279 детей с избыточным весом и 131 ребенка из контрольной группы. Проводили генотипирование по rs6721961 (–617G>T) NFE2L2, rs 4998557 (7958G>A) SOD1, rs4880 (47C>T Ala16Val) SOD2, rs1001179 (–262C>T) САТ, rs713041 (718C>T) GPX4, rs662 (Gln192Arg) PON1. Показано, что генотип –617GT по rs6721961 NFE2L2 среди детей с избыточной массой тела регистрируется статистически значимо реже. Повышенный риск формирования избыточной массы тела выявлен для гетерозигот –262CT по rs1001179 CAT и аллеля –262T. В результате анализа межгенных взаимодействий выявлен 6-тилокусный генотип, ассоциированный со снижением риска формирования избыточной массы тела.

overweight and obesity in childrenantioxidantsgene polymorphismSOD1SOD2CATGPX4PON1NFE2L2intergenic interactionsизбыточный вес и ожирение у детейантиоксидантыполиморфизм геновSOD1SOD2CATGPX4PON1NFE2L2межгенные взаимодействияПравительство РФGovernment of the Russian FederationFENW-2023-0018World Health Organization. – Childhood Obesity n.d. https://www.who.int/dietphysicalactivity/childhood/en/NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in body-mass index, underweight, overweight, and obesity from 1975 to 2016: A pooled analysis of 2416 population-based measurement studies in 128 9 million children, adolescents, and adults // Lancet. 2017.V. 390. № 10113. P. 2627–2642. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32129-3Di Cesare M., Sorić M., Bovet P. et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: A worldwide epidemic requiring urgent action // BMC Med. 2019. V. 17. P. 212. https://doi.org/ 10.1186/s12916-019-1449-8Тутельян В.A., Батурин А.К., Конь И.Я. и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование // Педиатрия: журн. им. Г. Н. Сперанского. 2014. Т. 93. № 5. С. 28–31.Бочарова О.В., Теплякова Е.Д. Ожирение у детей и подростков-проблема здравоохранения XXI века // Казанский мед. журн. 2020. Т. 101. № 3. С. 381–388. https://doi.org/ 10.17816/KMJ2020-381Han J.C., Lawlor D.A., Kimm S.Y. Childhood obesity // The Lancet. 2010. V. 375. P. 1737–1748. https://doi.org/ 10.1016/S0140-6736д(10)60171-7Geng J., Ni Q., Sun W. et al. The links between gut microbiota and obesity and obesity related diseases // Biomed Pharmacother. 2022. V. 147. https://doi.org/ 10.1016/j.biopha.2022.112678Stenzel A., Carvalho R., Jesus P. et al. Serum antioxidant associations with metabolic characteristics in metabolically healthy and unhealthy adolescents with severe obesity: an observational study // Nutrients. 2018. V. 10. P. 150. https://doi.org/ 10.3390/nu10020150González-Domínguez A., Visiedo F., Domínguez-Riscart J. et al. Blunted reducing power generation in erythrocytes contributes to oxidative stress in prepubertal obese children with insulin resistance // Antioxidants. 2021. V. 10. P. 244. https://doi.org/ 10.3390/antiox10020244Savini I., Catani M.V., Evangelista D. et al. Obesity-associated oxidative stress: strategies finalized to improve redox state // Int. J. Mol. Sci. 2013. V. 14. P. 10497–10538. https://doi.org/ 10.3390/ijms140510497Шестопалов А.В., Давыдов В.В., Туманян Г.Ц. и др. Содержание адипокинов и миокинов в крови детей и подростков с различным генотипом по полиморфизму rs662 гена параоксоназы-1 // Ожирение и метаболизм. 2023. Т. 20. № 3. С. 227–236. https://doi.org/10.14341/omet13006Kaspar J.W., Niture S.K., Jaiswal A.K. Nrf2: INrf2 (Keap1) signaling in oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. 2009. V. 47. P. 1304–1309. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.035Baird L., Yamamoto M. The molecular mechanisms regulating the KEAP1-NRF2 pathway // Mol. Cell. Biol. 2020. V. 40. https://doi.org/ 10.1128/MCB.00099-20Wang Z., Zuo Z., Li L. et al. Nrf2 in adipocytes // Arch. Pharm. Res. 2020. V. 43. P. 350–360. https://doi.org/ 10.1007/s12272-020-01227-0Hinney A., Hebebrand J. Polygenic obesity in humans // Obes. Facts. 2008. V. 1. № 1. P. 35–42. https://doi.org/ 10.1159/000113935Meyre D., Delplanque J., Chèvre J.C. et al. Genome-wide association study for early-onset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations // Nat. Genetics. 2009. V. 41. № 2. P. 157–159. https://doi.org/ 10.1038/ng.301Lu Y., Loos R.J. Obesity genomics: Assessing the transferability of susceptibility loci across diverse populations // Genome Med. 2013. V. 5. № 6. P. 55. https://doi.org/ 10.1186/gm459Schlauch K.A., Kulick D., Subramanian K. et al. Single-nucleotide polymorphisms in a cohort of significantly obese women without cardiometabolic diseases // Int. J. Obesity. 2019. V. 43. № 2. P. 253–262. https://doi.org/ 10.1038/s41366-018-0181-3Шкурат М.А., Машкина Е.В., Милютина Н.П., Шкурат Т.П. Роль полиморфизма редокс-чувствительных генов в механизмах окислительного стресса при ожирении и метаболических заболеваниях // Экологическая генетика. 2023. Т. 21. № 3. С. 261–287. https://doi.org/ 10.17816/ecogen562714Bradfield J.P., Vogelezang S., Felix J.F. et al. A trans-ancestral meta-analysis of genome-wide association studies reveals loci associated with childhood obesity // Hum. Mol. Genet. 2019. V. 28. № 19. P. 3327–3338. https://doi.org/ 10.1093/hmg/ddz161Трифонова Е.А., Попович А.А., Вагайцева К.В. и др. Метод мультиплексного генотипирования полиморфных вариантов генов, ассоциированных с ожирением и индексом массы тела // Генетика. 2019. Т. 55. № 10. С. 1218–1230. https://doi.org/10.1134/S001667581910014XТрифонова Е.А., Попович А.А., Макеева О.А. и др. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров с ожирением в российской популяции // Генетика. 2021. Т. 57. № 5. С. 604–610. https://doi.org/ 10.31857/S0016675821050131https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweighthttps://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.phpShimoyama Y., Mitsuda Y., Hamajima N., Niwa T. Polymorphisms of Nrf2, an antioxidative gene, are associated with blood pressure in Japanese // Nagoya J. Med. Sci. 2014. V. 76. № 1–2 P. 113–120.Vasileva L.V., Savova M.S., Amirova K.M. et al. Obesity and NRF2-mediated cytoprotection: Where is the missing link? // Pharmacol Res. 2020. V. 156. № 6. https://doi.org/ 10.1016/j.phrs.2020.104760Xia Y., Zhai X., Qiu Y. et al. The Nrf2 in obesity: A friend or foe? // Antioxidants. 2022. V. 11. № 10. https://doi.org/ 10.3390/antiox11102067Forsberg L., Lyrenäs L., De Faire U., Morgenstern R. A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels // Free Radic Biol Med. 2001. V. 30. P. 500–505. https://doi.org/ 10.1016/S0891-5849(00)00487-1.Quick S.K., Shields P.G., Nie J. et al. Effect modification by catalase genotype suggests a role for oxidative stress in the association of hormone replacement therapy with postmenopausal breast cancer risk // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2008. V. 17. № 5. P. 1082–1087. https://doi.org/ 10.1158/1055-9965.EPI-07-2755Saify K., Saadat I., Saadat M. Influence of A-21T and C-262T genetic polymorphisms at the promoter region of the catalase (CAT) on gene expression // Environ Health Prev Med. 2016. V. 21. P. 382–386. https://doi.org/ 10.1007/s12199-016-0540-4Galasso M., Gambino S., Romanelli M.G. et al. Browsing the oldest antioxidant enzyme: catalase and its multiple regulation in cancer // Free Radic. Biol. Med. 2021. V. 172. P. 264–272. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.010Galasso M., Pozza E., Chignola R. et al. The rs1001179 SNP and CpG methylation regulate catalase expression in chronic lymphocytic leukemia // Cell Mol. Life Sci. 2022. V. 79. № 10. P. 521. https://doi.org/ 10.1007/s00018-022-04540-7Chistiakov D.A., Savost’anov K.V., Turakulov R.I. et al. A new type 1 diabetes susceptibility locus containing the catalase gene (chromosome 11p13) in a Russian population // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2004. V. 20. № 3. P. 219–224. https://doi.org/ 10.1002/dmrr.442Ahn J., Gammon M.D., Santella R.M. et al. Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use // Am. J. Epid. 2005. V. 162. № 10. P. 943–952. https://doi.org/ 10.1093/aje/kwi306Goth L., Nagy T., Kosa Z. et al. Effects of rs769217 and rs1001179 polymorphisms of catalase gene on blood catalase, carbohydrate and lipid biomarkers in diabetes mellitus // Free Radic Res. 2012. V. 46. P. 1249–1257. https://doi.org/ 10.3109/10715762.2012.702899Goulas A., Agapakis D., Apostolidis A. et al. Association of the common catalase gene polymorphism rs1001179 with glycated hemoglobin and plasma lipids in hyperlipidemic patients // Biochem. Genet. 2017. V. 55. P. 77–86. https://doi.org/ 10.1007/s10528-016-9777-2Glorieux C., Zamocky M., Sandoval J.M. et al. Regulation of catalase expression in healthy and cancerous cells // Free Radic. Biol. Med. 2015. V. 87. P. 84–97. https://doi.org/ 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.017Полоников А.В., Клёсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) // Научные результаты биомедицинских исследований. 2021. Т. 7. № 1. С. 15–31. https://doi.org/ 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2Shimoda-Matsubayashi S., Matsumine H., Kobayashi T. et al. Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. A predictive evidence for conformational change to influence mitochondrial transport and a study of allelic association in Parkinson’s disease // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 226. № 2. P. 561–565. https://doi.org/ 10.1006/bbrc.1996.1394Sutton A., Khoury H., Prip-Buus C. et al. The Ala16Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese superoxide dismutase into rat liver mitochondria // Pharmacogenetics. 2003. V. 13. № 3. P. 145–157. doi: 10.1097/01.fpc.0000054067.64000.8fBastaki M., Huen K., Manzanillo P. et al. Genotype-activity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans // Pharmacogenet. Genomics. 2006. V. 16. P. 279–286. https://doi.org/ 10.1097/01.fpc.0000199498.08725.9cCannata A., De Luca C., Andolina G. et al. Influence of the SOD2 A16V gene polymorphism on alterations of redox markers and erythrocyte membrane fatty acid profiles in patients with multiple chemical sensitivity // Biomed. Rep. 2021. V. 15. № 6. P. 101. https://doi.org/ 10.3892/br.2021.1477Giusti B., Vestrini A., Poggi C. et al. Genetic polymorphisms of antioxidant enzymes as risk factors for oxidative stress-associated complications in preterm infants // Free Radic. Res. 2012. V. 46. P. 1130–1139. https://doi.org/ 10.3109/10715762.2012.692787Palmirotta R., Barbanti P., De Marchis M.L. et al. Is SOD2 Ala16Val polymorphism associated with migraine with aura phenotype? // Antioxid. Redox Signal. 2015. V. 22. P. 275–279. https://doi.org/ 10.1089/ars.2014.6069Synowiec E., Wigner P., Cichon N. et al. Single-nucleotide polymorphisms in oxidative stress-related genes and the risk of a stroke in a Polish population – a preliminary study // Brain Sci. 2021. V. 11. https://doi.org/ 10.3390/brainsci11030391Азарова Ю.Э., Гуреева А.В., Постникова М.И. и др. Связь однонуклеотидного полиморфизма rs4880 гена SOD2 с развитием микрососудистых осложнений сахарного диабета 2-го типа // Науч. результаты биомед. исследований. 2023. Т. 9. № 4. С. 461–473. https://doi.org/ 10.18413/2658-6533-2023-9-4-0-3De Mello A.H., Costa A.B., Engel J.D.G., Rezin G.T. Mitochondrial dysfunction in obesity // Life Sci. 2018. V. 192. P. 26-32. doi: 10.1016/j.lfs.2017.11.019Prasun P. Mitochondrial dysfunction in metabolic syndrome // Biochim. Biophys. Acta Mol Basis Dis. 2020. V. 1866 (10). https://doi.org/ 10.1016/j.bbadis.2020.165838