Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66722110.31857/S0016675824080092bfkigsГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАResearch ArticleSimilarity of Human Mitochondrial DNA Nucleotide Substitution Spectra Reconstructed Over One and Many GenerationsСходство спектров нуклеотидных замен митохондриальной ДНК человека, реконструированных через одно и многие поколенияMalyarchukB. A.МалярчукБ. А.
Russian Federation
malyarchuk@ibpn.ruInstitute of Biological Problems of the North, Far Eastern Branch of the Russian Academy of SciencesИнститут биологических проблем Севера Дальневосточного отделения Российской академии наук15082024608929926022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667221

Using phylogenetic analysis of mitochondrial whole genome nucleotide sequences (mtDNA), allowing the study of genetic changes over many generations, a spectrum of nucleotide substitutions (along the L-strand of mtDNA) was reconstructed in European populations. The spectra of mtDNA nucleotide substitutions observed in a heteroplasmic state (at ≥1% and ≥5% levels) in first generation children were also analyzed. It was found that the spectra of nucleotide substitutions reconstructed over one and many generations do not differ practically in the main parameters: the distribution of pyrimidine and purine substitutions (with predominance of transitions T>C), the ratio of the number of transitions and transversions. Analysis of the phylogenetic tree of mtDNA haplotypes in Europeans clearly revealed the influence of negative (purifying) selection on mitochondrial gene pools. It is suggested that the selective processes guiding the mtDNA evolution in one and many generations are of a similar nature, i.e., caused by negative selection. The problem of how mutations occur and spread in mitochondria of germ line cells is discussed.

С помощью филогенетического анализа нуклеотидных последовательностей целых митохондриальных геномов (мтДНК), позволяющего исследовать генетические изменения на протяжении многих поколений, реконструирован спектр нуклеотидных замен (по L-цепи мтДНК) в популяциях Европы. Также проанализированы спектры нуклеотидных замен мтДНК, наблюдаемых в состоянии гетероплазмии (на уровне ≥ 1% и ≥ 5%) у детей первого поколения. Обнаружено, что спектры нуклеотидных замен, реконструированных через одно и многие поколения, практически не различаются по основным параметрам: по распределению пиримидиновых и пуриновых замен (с преобладанием транзиций T>C), соотношению числа транзиций и трансверсий. Анализ филогенетического дерева гаплотипов мтДНК у европейцев отчетливо выявил влияние отрицательного (очищающего) отбора на митохондриальный генофонд. Предполагается, что селективные процессы, направляющие эволюцию мтДНК в одном и многих поколениях, имеют сходный характер, то есть обусловлены отрицательным отбором. Обсуждается проблема появления и распространения мутаций в митохондриях клеток зародышевой линии.

mitochondrial genomenucleotide substitutionsheteroplasmyhuman populationsgerm lineмитохондриальный геномнуклеотидные заменыгетероплазмияпопуляции человеказародышевая линияGiles R.E., Blanc H., Cann H.M., Wallace D.C. Maternal inheritance of human mitochondrial DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. V. 77. P. 6715–6719. https://doi.org/10.1073/pnas.77.11.6715Case J.T., Wallace D.C. Maternal inheritance of mitochondrial DNA polymorphisms in cultured human fibroblasts // Somat. Cell Genet. 1981. V. 7. P. 103–108. https://doi.org/10.1007/BF01544751Howell N., Kubacka I., Mackey D.A. How rapidly does the human mitochondrial genome evolve? // Am. J. Hum. Genet. 1996. V. 59. P. 501–509.Lightowlers R.N., Chinnery P.F., Turnbull D.M., Howell N. Mammalian mitochondrial genetics: heredity, heteroplasmy and disease // Trends Genet. 1997. V. 13. P. 450–455. https://doi.org/10.1016/s0168-9525(97)01266-3Just R.S., Irwin J.A., Parson W. Mitochondrial DNA heteroplasmy in the emerging field of massively parallel sequencing // Forensic Sci. Int. Genet. 2015. V. 18. P. 131–139. https://doi.org/10.1016/j.fsigen.2015.05.003Skonieczna K., Malyarchuk B., Jawień A. et al. Heteroplasmic substitutions in the entire mitochondrial genomes of human colon cells detected by ultra-deep 454 sequencing // Forensic Sci. Int. Genet. 2015. V. 15. P. 16–20. https://doi.org/10.1016/j.fsigen.2014.10.021Wei W., Tuna S., Keogh M.J. et al. Germline selection shapes human mitochondrial DNA diversity // Science. 2019. V. 364. https://doi.org/10.1126/science.aau6520Taylor C.R., Kiesler K.M., Sturk-Andreaggi K. et al. Platinum-quality mitogenome haplotypes from United States populations // Genes. 2020. V. 11. https://doi.org/10.3390/genes11111290Shoubridge E.A., Wai T. Mitochondrial DNA and the mammalian oocyte // Curr. Topics in Developmental Biol. 2007. V. 77. P. 87–111. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(06)77004-1Floros V.I., Pyle A., Dietmann S. et al. Segregation of mitochondrial DNA heteroplasmy through a developmental genetic bottleneck in human embryos // Nat. Cell. Biol. 2018. V. 20. P. 144–151. https://doi.org/10.1038/s41556-017-0017-8Wallace D.C., Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2013. V. 5. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021220Малярчук Б.А. Сравнительный анализ мутационных спектров митохондриальных геномов в популяциях человека // Мол. биология. 2023. Т. 57. № 5. С. 792–796. https://doi.org/10.31857/S0026898423050117Малярчук Б.А. Характеристика спектра нуклеотидных замен митохондриальной ДНК в популяциях человека в условиях высокогорья // Генетика. 2023. Т. 59. № 11. C. 1313–1318. https://doi.org/10.31857/S0016675823110085Mikhailova A.G., Mikhailova A.A., Ushakova K. et al. A mitochondria-specific mutational signature of aging: increased rate of A > G substitutions on the heavy strand // Nucl. Ac. Res. 2022. V. 50. P. 10264–10277. https://doi.org/10.1093/nar/gkac779Turro E., Astle W.J., Megy K. et al. Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system // Nature. 2020. V. 583. P. 96–102. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2434-2Elson J.L., Turnbull D.M., Howell N. Comparative genomics and the evolution of human mitochondrial DNA: Assessing the effects of selection // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 229–238. https://doi.org/10.1086/381505Li M., Schroeder R., Ko A., Stoneking M. Fidelity of capture-enrichment for mtDNA genome sequencing: Influence of NUMTs // Nucl. Ac. Res. 2012. V. 40. P. e137. https://doi.org/10.1093/nar/gks499Moilanen J.S., Majamaa K. Phylogenetic network and physicochemical properties of nonsynonymous mutations in the protein-coding genes of human mitochondrial DNA // Mol. Biol. Evol. 2003. V. 20. P. 1195–1210. https://doi.org/10.1093/molbev/msg121Kivisild T., Shen P., Wall D.P. et al. The role of selection in the evolution of human mitochondrial genomes // Genetics. 2006. V. 172. P. 373–387. https://doi.org/10.1534/genetics.105.043901Деренко М.В., Малярчук Б.А. Молекулярная филогеография населения Северной Евразии по данным об изменчивости митохондриальной ДНК. Магадан: СВНЦ ДВО РАН, 2010. 376 с.Малярчук Б.А. Анализ распределения нуклеотидных замен в генах митохондриальной ДНК человека // Генетика. 2005. Т. 41. № 1. С. 93–99.Galtier N., Enard D., Radondy Y. et al. Mutation hot spots in mammalian mitochondrial DNA // Genome Res. 2006. V. 16. P. 215–222. https://doi.org/10.1101/gr.4305906Ельцов Н.П., Володько Н.В., Стариковская Е.Б. и др. Роль естественного отбора в эволюции митохондриальных гаплогрупп Северо-Восточной Евразии // Генетика. 2010. Т. 46. № 9. С. 1247–1249.Литвинов А.Н., Малярчук Б.А., Деренко М.В. Характер молекулярной эволюции митохондриальных геномов русского населения Восточной Европы // Вестник СВНЦ ДВО РАН. 2020. № 2. С. 107–113. https://doi.org/10.34078/1814-0998-2020-2-107-113Cavadas B., Soares P., Camacho R. et al. Fine time scaling of purifying selection on human nonsynonymous mtDNA mutations based on the worldwide population tree and mother-child pairs // Hum. Mut. 2015. V. 36. P. 1100–1111. https://doi.org/10.1002/humu.22849Boucret L., Bris C., Seegers V. et al. Deep sequencing shows that oocytes are not prone to accumulate mtDNA heteroplasmic mutations during ovarian ageing // Hum. Rep. 2017. V. 32. P. 2101–2109. https://doi.org/10.1093/humrep/dex268Kang E., Wu J., Gutierrez N. et al. Mitochondrial replacement in human oocytes carrying pathogenic mitochondrial DNA mutations // Nature. 2016. V. 540. P. 270–275. https://doi.org/10.1038/nature20592Fleischmann Z., Cote-L’Heureux A., Franco M. et al. Reanalysis of mtDNA mutations of human primordial germ cells (PGCs) reveals NUMT contamination and suggests that selection in PGCs may be positive // Mitochondrion. 2024. V. 74. P. 101817. doi: 10.1016/j.mito.2023.10.005