Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66721910.31857/S0016675824080081bflnhiГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАResearch ArticleThe Role of Gene-Gene Interactions in the Formation of Predisposition to PreeclampsiaРоль межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к преэклампсииBabovskayaA. A.БабовскаяА. А.
Russian Federation
anastasia.babovskaya@medgenetics.ruTrifonovaE. A.ТрифоноваЕ. А.
Russian Federation
anastasia.babovskaya@medgenetics.ruSerebrovaV. N.СереброваВ. Н.
Russian Federation
anastasia.babovskaya@medgenetics.ruStepanovV. A.СтепановВ. А.
Russian Federation
anastasia.babovskaya@medgenetics.ruResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesНаучно-исследовательский институт медицинской генетики Томского национального исследовательского медицинского центра15082024608829126022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667219

Identification of the hereditary basis of preeclampsiaremains a relevant area for medical genetics. Despite numerous attempts to search for the main predetermining factors due to the multifactorial nature of the preeclampsia no generally accepted hypotheses for the pathogenesis of this pregnancy complication. One of the progressive approaches to the study of complex diseases is a analysis of gene-gene interactions which makes it possible to isolate from a large array of combinations factors that can determine a high or low risk of predisposition within the pathology under consideration. In the presented work the analysis of gene-gene interactions was used to create a model that predicts the risk of severe preeclampsia and find key combinations of genes predisposing to the development of preeclampsia in the Russian population were obtained.For the first time was demonstrated the prognostic potential of combinations of the rs3774298 BCL6 and rs2071045 LEP loci in the development of a severe form of preeclampsia (OR = 2.97). Additionally it was found that the rs3774298 polymorphic variant of the BCL6 gene is localized in a functionally active region of the genome, located in the binding site of the transcription factor CTCF, which can function as both a transcription activator and a repressor. That emphasizes the role of cell regulatory systems in the mechanisms of the formation and course of preeclampsia.

Выявление наследственной основы преэклампсии остается актуальным направлением для медицинской генетики. Несмотря на многочисленные попытки поиска главных предопределяющих факторов, до настоящего времени не сформулировано общепринятых гипотез патогенеза этого осложнения беременности ввиду многофакторной природы рассматриваемой патологии. Одним из прогрессивных подходов к изучению сложных заболеваний является модельный анализ ген-генных взаимодействий, позволяющий выделять из большого массива факторов те сочетания генотипов, которые могут определять высокий или низкий риск предрасположенности в рамках рассматриваемой патологии. В представленной работе анализ межгенных взаимодействий применен для создания модели, прогнозирующей риск тяжелого течения преэклампсии, получены ключевые сочетания генов, предрасполагающие к развитию преэклампсии в русской популяции. Впервые был продемонстрирован прогностический потенциал сочетаний локусов rs3774298 BCL6 и rs2071045 LEP в отношении развития тяжелой формы исследуемой патологии (OR = 2,97). Дополнительно установлено, что полиморфный вариант rs3774298 гена BCL6 локализуется в функционально активном регионе генома, расположенном в сайте связывания транскрипционного фактора CTCF, который может функционировать как активатор транскрипции, так и репрессор, что подчеркивает роль регуляторных систем клетки в механизмах формирования и течения преэклампсии.

preeclampsiaSNP×SNP interactionsgene-gene interactionssingle nucleotide polymorphismsplacentaпреэклампсияSNP×SNP взаимодействиямежгенные взаимодействияоднонуклеотидные полиморфные вариантыплацентаРоссийский фонд фундаментальных исследованийRussian Foundation for Basic Research122020200083-8Lvovs D., Фаворова О.О., Фаворов А.В. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 3. С. 62–75.Абрамова М.Ю. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии // Науч. рез. биомед. исследований. 2022. Т. 8. № 3. С. 305–316.Абрамова М.Ю., Пономаренко И.В., Орлова В.С. и др. Полиморфный локус rs1799945 гена HFE определяет риск развития тяжелого течения преэклампсии // Гинекология. 2023. Т. 25. № 2. С. 234–238. https://doi.org/10.26442/20795696.2023.2.202062.Решетников Е.А. Полиморфизм rs34845949 гена SASH1 ассоциирован с риском развития преэклампсии // Науч. рез. биомед. исследований. 2021. Т. 7. № 1. С. 44–55. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-4Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов // Науч. рез. биомед. исследований. 2018. Т. 4. № 3. С. 38–48.Абрамова М.Ю., Чурносов М.И. Генетические исследования преэклампсии // Рос. вестник акушера-гинеколога. 2022. Т. 22. № 6. С. 27–34. https://doi.org/10.17116/rosakush20222206127Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N. et al. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. 2001. V. 69. № 1. P. 138–147. https://doi.org/10.1086/321276Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Габидулина Т.В. и др. Выявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентарной ткани // Мол. биология. 2016. Т. 50. № 5. С. 870–879. https://doi.org/10.7868/S0026898416050165Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Ершов Н.И. и др. Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2014. Т. 6. № 2(21). С. 77–90. https://doi.org/10.32607/20758251-2014-6-2-71-83Trifonova E.A., Gabidulina T., Serebrova V.N., Stepanov V.A. Association study of differentially expressed genes regulatory SNPs and preeclampsia: Results of a pilot study in Russia // Europ. J. Hum. Genet. 2015. V. 23. № S1. P. 69.Motsinger A.A., Ritchie M.D. Multifactor dimensionality reduction: Аn analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies // Human Genomics. 2006. V. 2. № 5. P. 318–328. https://doi.org/10.1186/1479-7364-2-5-318Ворожищева А.Ю. Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Томск: 2014. 24 с.Hu T., Sinnott-Armstrong N.A., Kiralis J.W. et al. Characterizing genetic interactions in human disease association studies using statistical epistasis networks // BMC bioinformatics. 2011. V. 12. https://doi.org/10.1186/1471-2105-12-364Pośpiech E., Ligęza J., Wilk W. et al. Variants of SCARB1 and VDR involved in complex genetic interactions may be implicated in the genetic susceptibility to clear cell renal cell carcinoma // BioMed Res. Int. 2015. https://doi.org/10.1155/2015/860405Kim S., Yu N.K., Kaang B.K. CTCF as a multifunctional protein in genome regulation and gene expression // Experim. Mol. Medicine. 2015. V. 47. e166. https://doi.org/10.1038/emm.2015.33Jeong D.S., Kim M.H., Lee J.Y. Depletion of CTCF disrupts PSG gene expression in the human trophoblast cell line Swan 71 // FEBS Open Bio. 2021. V. 11. № 3. P. 804–812. https://doi.org/10.1002/2211-5463.13087.Chen Q., Jiang S., Liu H. et al. Association of lncRNA SH3PXD2A-AS1 with preeclampsia and its function in invasion and migration of placental trophoblast cells // Cell Death Dis. 2020. V. 11. № 7. P. 583. https://doi.org/10.1038/s41419-020-02796-0.Kannan A., Beal J.R., Neff A.M. et al. Runx1 regulates critical factors that control uterine angiogenesis and trophoblast differentiation during placental development // PNAS Nexus. 2023. V. 2. № 7. https://doi.org/10.1093/pnasnexus/pgad215Sakuma A., Fukamachi H., Ito K., et al. Loss of Runx3 affects ovulation and estrogen-induced endometrial cell proliferation in female mice // Mol. Reprod. Dev. 2008. V. 75. P. 1653–1661.Enquobahrie D.A., Meller M., Rice K. et al. Differential placental gene expression in preeclampsia // Am. J. Obstetrics and Gynecology. 2008. V. 199. № 5. P. 566.e1. – 566.e11. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2008.04.020Ritter A., Roth S., Kreis N.N. et al. Primary cilia in trophoblastic cells: Potential involvement in preeclampsia // Hypertension. 2020. V. 76. № 5. P. 1491–1505. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15433Prater M., Hamilton R.S., Wa Yung H. et al. RNA-Seq reveals changes in human placental metabolism, transport and endocrinology across the first-second trimester transition // Biol. Open. 2021. V. 10. № 6. P. bio058222.Louwen F., Kreis N.N., Ritter A. et al. BCL6, a key oncogene, in the placenta, pre-eclampsia and endometriosis // Hum. Reprod. Update. 2022. V. 28. № 6. P. 890–909. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac027Phan R.T., Saito M., Kitagawa Y. et al.Genotoxic stress regulates expression of the proto-oncogene Bcl6 in germinal center B cells // Nat. Immunol. 2007. V. 8. № 10. P. 1132–1139. https://doi.org/10.1038/ni1508Fernando T.M., Marullo R., PeraGresely B. et al. BCL6 evolved to enable stress tolerance in vertebrates and is broadly required by cancer cells to adapt to stress // Cancer Discov. 2019. V. 9. № 5. P. 662–679. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1444Cardenas M.G., Oswald E., Yu W. et al. The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target // Clin. Cancer Res. 2017. V. 23. P. 885–893.Padmini E., Uthra V., Lavanya S. Effect of HSP70 and 90 in modulation of JNK, ERK expression in preeclamptic placental endothelial cell // Cell Biochem.Biophys. 2012. V. 64. P. 187–195.Ren Z., Gao Y., Gao Y. et al. Distinct placental molecular processes associated with early-onset and late-onset preeclampsia // Theranostics. 2021. V. 11. P. 5028–5044.Jee B., Dhar R., Singh S., Karmakar S. Heat shock proteins and their role in pregnancy: Redefining the function of “Old Rum in a New Bottle” // Front. Cell Dev. Biol. 2021. V. 9. P. 648463.Qi H., Yao C., Xing J., Qin Y. Hypoxia-induced GPR4 suppresses trophoblast cell migration and proliferation through the MAPK signaling pathway // Reprod.Toxicol. 2021. V. 99. P. 1–8.Sadeghi H., Esmkhani S., Pirjani R. et al. CREB-binding protein (CREBBP) and preeclampsia: A new promising target gene // Mol. Biol. Rep. 2021. V. 48. P. 2117–2122.DeKnegt V.E., Hedley P.L., Kanters J.K. et al. The role of leptin in fetal growth during pre-eclampsia // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 9. https://doi.org/10.3390/ijms22094569Pérez-Pérez A., Toro A., Vilariño-García T. et al. Leptin action in normal and pathological pregnancies // J. Cell. Mol. Med. 2017. V. 22. P. 716–727. https://doi.org/10.1111/jcmm.13369Schanton M., Maymó J.L., Pérez-Pérez A. et al. Involvement of leptin in the molecular physiology of the placenta // Reproduction. 2018. V. 155. P. R1–R12. https://doi.org/10.1530/REP-17-0512Than N.G., Romero R., Tarca A.L. et al. Integrated systems biology approach identifies novel maternal and placental pathways of pre-eclampsia // Front. Immunology. 2018. V. 9. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01661Tejera E., Bernardes J., Rebelo I. Preeclampsia: A bioinformatics approach through protein–protein interaction networks analysis // BMC Syst. Biology. 2012. V. 6. P. 97. https://doi.org/10.1186/1752-0509-6-97Kaartokallio T., Cervera A., Kyllönen A. et al. Gene expression profiling of preeclamptic placentae by RNA sequencing // Sci. Reports. 2015. V. 5. https://doi.org/10.1038/srep14107Tejera E., Bernardes J., Rebelo I. Co-expression network analysis and genetic algorithms for gene prioritization in preeclampsia // BMC Med. Genomics. 2013. V. 6. P. 51. https://doi.org/10.1186/1755-8794-6-51Kashima H., Horiuchi A., Uchikawa J. et al. Up-regulation of nuclear receptor corepressor (NCoR) in progestin-induced growth suppression of endometrial hyperplasia and carcinoma // Anticancer Res. 2009. V. 29. № 4. P. 1023–1029.Maldonado E., Morales-Pison S., Urbina F. et al. Role of the mediator complex and microRNAs in breast cancer etiology // Genes. 2022. V. 13. № 2. P. 234. https://doi.org/10.3390/genes13020234Chen Z., Wu M., Huang H. et al. Plasma exosomal miR-199a-5p derived from preeclampsia with severe features impairs endothelial cell function via targeting SIRT1 // Reproductive Sci. 2022. V. 29. № 12. P. 3413–3424. https://doi.org/10.1007/s43032-022-00977-0Mei Z., Huang B., Zhang Y. et al. Histone deacetylase 6 negatively regulated microRNA-199a-5p induces the occurrence of preeclampsia by targeting VEGFA in vitro // Biomed. & Pharmacotherapy. 2019. V. 114. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.108805Ning W., Wu B., Chen Y. et al. Role of microRNAs regulating trophoblast cell function in the pathogenesis of preeclampsia (Review) // Experim. and Therapeutic Med. 2022. V. 25. № 1. P. 50. https://doi.org/10.3892/etm.2022.11749Laganà A.S., Vitale S.G., Sapia F. et al. miRNA expression for early diagnosis of preeclampsia onset: hope or hype? // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine. 2018. V. 31. № 6. P. 817–821. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1296426