Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66708610.31857/S0016675823090060WULFPSГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАReplication Study of GWAS-Associated Variants in the TUFM, SH2B1, ZNF638, NEGR1, ATP2A1, EXOC4, and CSE1L Genes and Cognitive AbilitiesРепликативное исследование ассоциации GWAS-значимых полиморфных локусов генов TUFM, SH2B1, ZNF638, NEGR1, ATP2A1, EXOC4, CSE1L с когнитивными способностямиKazantsevaA. V.КазанцеваА. В.Kazantsa@mail.ruDavydovaYu. D.ДавыдоваЮ. Д.Kazantsa@mail.ruEnikeevaR. F.ЕникееваР. Ф.Kazantsa@mail.ruTakhirovaZ. R.ТахироваЗ. Р.Kazantsa@mail.ruMustafinR. N.МустафинР. Н.Kazantsa@mail.ruLobaskovaM. M.ЛобасковаМ. М.Kazantsa@mail.ruMalykhS. B.МалыхС. Б.Kazantsa@mail.ruKhusnutdinovaE. K.ХуснутдиноваЭ. К.Kazantsa@mail.ruInstitute of Biochemistry and Genetics – Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of SciencesИнститут биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наукBashkir State University, Laboratory of Neurocognitive Genetics, Department of Genetics and Fundamental MedicineУфимский университет науки и технологий, лаборатория нейрокогнитивной геномики, кафедра генетики и фундаментальной медициныBashkir State Medical University, Department of Medical Genetics and Fundamental MedicineБашкирский государственный медицинский университет, кафедра медицинской генетики и фундаментальной медициныPsychological Institute of Russian Academy of EducationПсихологический институт Российской академии образованияLomonosov Moscow State UniversityМосковский государственный университет им. M.В. Ломоносова010920235991059106926022025Copyright ©; 2023, А.В. Казанцева, Ю.Д. Давыдова, Р.Ф. Еникеева, З.Р. Тахирова, Р.Н. Мустафин, М.М. Лобаскова, С.Б. Малых, Э.К. ХуснутдиноваCopyright ©; 2023, А.В. Казанцева, Ю.Д. Давыдова, Р.Ф. Еникеева, З.Р. Тахирова, Р.Н. Мустафин, М.М. Лобаскова, С.Б. Малых, Э.К. Хуснутдинова2023А.В. Казанцева, Ю.Д. Давыдова, Р.Ф. Еникеева, З.Р. Тахирова, Р.Н. Мустафин, М.М. Лобаскова, С.Б. Малых, Э.К. ХуснутдиноваА.В. Казанцева, Ю.Д. Давыдова, Р.Ф. Еникеева, З.Р. Тахирова, Р.Н. Мустафин, М.М. Лобаскова, С.Б. Малых, Э.К. Хуснутдиноваhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667086

To date, a large number of genome-wide association analyses (GWAS) of cognitive abilities (i.e. intelligence, educational level, executive functions, etc.) have been conducted in European populations. A replication analysis of GWAS-associated variants of the general factor of intelligence in the development of spatial (3D) abilities in the individuals from Russia is relevant. In order to estimate the main effect of the most significant GWAS loci on spatial abilities in the Russian cohort (N = 1011, 18–25 years old) a set of seven “top” SNPs (p < 10–13) was formed: TUFM rs7187776, SH2B1 rs7198606, ZNF638 rs2287326, NEGR1 rs12128707, ATP2A1 rs8055138, EXOC4 rs1362739, and CSE1L rs6063353. Statistically significant differences (р < 0.05) in genotype frequencies distribution of ATP2A1 rs8055138, NEGR1 rs12128707, and ZNF638 rs2287326 between Russians, Tatars, and Udmurts have been observed. As a result of analysis of genotype-by-environment interactions we revealed ethnicity-specific character of associations: in Russians maternal age at delivery (βST = 0.84, p = 0.005) and in Tatars bilingual/unilingual rearing (βST = 0.44, р = 0.020) modulated association of ZNF638 rs2287326 with spatial abilities. Moreover, urban/rural residency in childhood modulated association of TUFM rs7187776 with 3D abilities (βST = 0.41, р = 0.009). The data obtained indicate the involvement of the ZNF638, TUFM, SH2B1, and EXOC4 genes, which are responsible for adipogenesis, in the manifestation of cognitive abilities, and, therefore, confirms the relationship between cognitive and metabolic disorders. Nevertheless, ethnicity-specific character of demonstrated associations and differences in genotype frequencies of analyzed GWAS-SNPs point to the specific pattern of associated genetic loci characteristic for the Russian cohort and to the complexity of replication of data reported for the combined samples of Europeans.

К настоящему времени проведено большое количество полногеномных анализов ассоциаций (GWAS) разных аспектов когнитивного функционирования (включая интеллект, уровень образования, исполнительные функции) в европейских популяциях. Актуальным представляется репликативный анализ вовлеченности GWAS-локусов, ранее ассоциированных с фактором общего интеллекта, в формирование пространственного (3D) мышления у индивидов из России. С целью репликации ассоциации наиболее значимых GWAS-локусов с развитием пространственного мышления в российской когорте (N = 1011, 18–25 лет) был сформирован набор семи “топовых” SNP (p < 10–13): rs7187776 в гене TUFM, rs7198606 в гене SH2B1, rs2287326 в гене ZNF638, rs12128707 в гене NEGR1, rs8055138 в гене ATP2A1, rs1362739 в гене EXOC4, rs6063353 в гене CSE1L. Обнаружены статистически значимые различия (р < 0.05) в распределении частот генотипов по локусам rs8055138 в гене ATP2A1, rs12128707 в гене NEGR1 и rs2287326 в гене ZNF638 между индивидами русской, татарской и удмуртской этнической принадлежности. В результате анализа генотип-средовых взаимодействий был выявлен этноспецифический характер ассоциаций: у русских возраст матери на момент рождения ребенка (βST = 0.84; p = 0.005), а у татар воспитание на одном или двух родных языках (βST = 0.44; р = 0.020) модулировали ассоциацию локуса rs2287326 в гене ZNF638 с показателем 3D- мышления. Кроме того, “воспитание в сельской/городской местности” модулирует ассоциацию локуса rs7187776 в гене TUFM с 3D-показателем (βST = 0.41; р = 0.009). Полученные данные указывают на вовлеченность генов ZNF638 и TUFM, участвующих в процессах адипогенеза, в формировании когнитивных способностей, что укладывается в представления о связи когнитивных и метаболических нарушений. Тем не менее этноспецифический характер продемонстрированных ассоциаций и различия в частотах генотипов проанализированных GWAS-локусов указывают на характерный для российской выборки паттерн ассоциированных генетических вариантов и на сложность в репликации результатов, полученных на обобщенных выборках европейского происхождения.

genome-wide association studyspatial abilitiesSNPAlzheimer’s diseasereplicationZNF638.полногеномный анализ ассоциацийпространственное мышлениеSNPболезнь АльцгеймерарепликацияZNF638.Тихомирова Т.Н., Малых С.Б., Богомаз С.А. и др. Пространственное мышление и память у старшеклассников с различным уровнем математической беглости // Теоретич. и эксперим. психология. 2013. Т. 6. № 4. С. 99–109.Канзафарова Р.Ф., Казанцева А.В., Хуснутдинова Э.К. Генетические и средовые аспекты наличия трудностей в обучении математике // Генетика. 2015. Т. 51. № 3. С. 281–289. https://doi.org/10.7868/S0016675815010038Коногорская С.А. Особенности пространственного мышления и их взаимосвязь с учебной успешностью обучающихся // Научно-педагог. обозрение. 2017. Т. 15. № 1. https://doi.org/10.23951/2307-6127-2017-1-142-152Тахирова З.Р., Казанцева А.В., Еникеева Р.Ф. и др. Психогенетика пространственных способностей человека // Рос. психол. журн. 2021. Т. 18. № 2. С. 67–93. https://doi.org/10.21702/rpj.2021.2.5Kazantseva A.V., Enikeeva R.F., Davydova Y.D. et al. The role of the KIBRA and APOE genes in developing spatial abilities in humans // Vavilov. Zh. Genet. Selektsii. 2021. V. 25. № 8. P. 839–846. https://doi.org/10.18699/VJ21.097Казанцева А.В., Еникеева Р.Ф., Романова А.Р. и др. Взаимосвязь стресс-обусловленного когнитивного функционирования с вариантами генов регуляции синаптической пластичности // Генетика. 2020. Т. 56. № 1. С. 98–106. https://doi.org/10.31857/S0016675820010063Enikeeva R.F., Kazantseva A.V., Davydova Y.D. et al. The role of inflammatory system genes in individual differences in nonverbal intelligence // Vavilov. Zh. Genet. Selektsii. 2022. V. 26. № 2. P. 179–181. https://doi.org/10.18699/VJGB-22-22Laukka E.J., Köhncke Y., Papenberg G. et al. Combined genetic influences on episodic memory decline in older adults without dementia // Neuropsychology. 2020. V. 34. № 6. P. 654–666. https://doi.org/10.1037/neu0000637Ahmetov I.I., Valeeva E.V., Yerdenova M.B. et al. KIBRA gene variant is associated with ability in chess and science // Genes (Basel). 2023. V. 14. № 1. https://doi.org/10.3390/genes14010204Mustafin R.N., Kazantseva A.V., Enikeeva R.F. et al. Longitudinal genetic studies of cognitive characteristics // Vavilov. Zh. Genet. Selektsii. 2020. V. 24. № 1. P. 87–95. https://doi.org/10.18699/VJ20.599Bocharova A., Vagaitseva K., Marusin A. et al. Association and gene-gene interactions study of late-onset Alzheimer’s disease in the Russian population // Genes (Basel). 2021. V. 12. № 10. https://doi.org/10.3390/genes12101647Ortega-Rojas J., Arboleda-Bustos C.E., Guerrero E. et al. Genetic variants and haplotypes of TOMM40, APOE, and APOC1 are related to the age of onset of late-onset Alzheimer disease in a Colombian population // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2022. V. 36. № 1. P. 29–35. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000477Lee J.J., Wedow R., Okbay A. et al. Gene discovery and polygenic prediction from a genome-wide association study of educational attainment in 1.1 million individuals // Nat. Genet. 2018. V. 50. № 8. P. 1112–1121. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0147-3Lam M., Trampush J.W., Yu J. et al. Large-scale cognitive GWAS meta-analysis reveals tissue-specific neural expression and potential nootropic drug targets // Cell. Rep. 2017. V. 21. № 9. P. 2597–2613. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.11.028Lam M., Chen C.-Y., Li Z. et al. Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations // Nat. Genet. 2019. V. 51. № 12. P. 1670–1678. https://doi.org/10.1038/s41588-019-0512-xHill W.D., Marioni R.E., Maghzian O. et al. A combined analysis of genetically correlated traits identifies 187 loci and a role for neurogenesis and myelination in intelligence // Mol. Psychiatry. 2019. V. 24. № 2. P. 169–181. https://doi.org/10.1038/s41380-017-0001-5Savage J.E., Jansen P.R., Stringer S. et al. Genome-wide association meta-analysis in 269,867 individuals identifies new genetic and functional links to intelligence // Nat. Genet. 2018. V. 50. № 7. P. 912–919. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0152-6Plomin R., Kovas Y. Generalist genes and learning disabilities // Psychol. Bull. 2005. V. 131. № 4. P. 592–617. https://doi.org/10.1037/0033-2909.131.4.592Brouwer-Brolsma E.M., van de Rest O., Godschalk R. et al. Associations between maternal long-chain polyunsaturated fatty acid concentrations and child cognition at 7 years of age: The MEFAB birth cohort // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 2017. V. 126. P. 92–97. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2017.09.012Asnaani A., Richey J.A., Dimaite R. et al. A cross-ethnic comparison of lifetime prevalence rates of anxiety disorders // J. Nerv. Ment. Dis. 2010. V. 198. № 8. P. 551–555. https://doi.org/10.1097/NMD.0b013e3181ea169fHao Y., Liu X., Lu X. et al. Genome-wide association study in Han Chinese identifies three novel loci for human height // Hum. Genet. 2013. V. 132. № 6. P. 681–689. https://doi.org/10.1007/s00439-013-1280-9Meruvu S., Hugendubler L., Mueller E. Regulation of adipocyte differentiation by the zinc finger protein ZNF638 // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 30. P. 26 516–26 523. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.212506Perie L., Verma N., Mueller E. The forkhead box transcription factor FoxP4 regulates thermogenic programs in adipocytes // J. Lipid Res. 2021. V. 62. https://doi.org/10.1016/j.jlr.2021.100102Snijders Blok L., Vino A., den Hoed J. et al. Heterozygous variants that disturb the transcriptional repressor activity of FOXP4 cause a developmental disorder with speech/language delays and multiple congenital abnormalities // Genet. Med. Off J. Am. Coll. Med. Genet. 2021. V. 23. № 3. P. 534–542. https://doi.org/10.1038/s41436-020-01016-6Bacon C., Schneider M., Le Magueresse C. et al. Brain-specific Foxp1 deletion impairs neuronal development and causes autistic-like behaviour // Mol. Psychiatry. 2015. V. 20. № 5. P. 632–639. https://doi.org/10.1038/mp.2014Hamdan F.F., Daoud H., Rochefort D. et al. De novo mutations in FOXP1 in cases with intellectual disability, autism, and language impairment // Am. J. Hum. Genet. 2010. V. 87. № 5. P. 671–678. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2010.09.017Lai C.S., Fisher S.E., Hurst J.A. et al. A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder // Nature. 2001. V. 413. № 6855. P. 519–523. https://doi.org/10.1038/35097076Co M., Anderson A.G., Konopka G. FOXP transcription factors in vertebrate brain development, function, and disorders // Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. 2020. V. 9. № 5. https://doi.org/10.1002/wdev.375Sargolini F., Roullet P., Oliverio A., Mele A. Effects of intra-accumbens focal administrations of glutamate antagonists on object recognition memory in mice // Behav. Brain Res. 2003. V. 138. № 2. P. 153–163. https://doi.org/10.1016/s0166-4328(02)00238-3Zhong B.-R., Zhou G.-F., Song L. et al. TUFM is involved in Alzheimer’s disease-like pathologies that are associated with ROS // FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 2021. V. 35. № 5. P. e21445. https://doi.org/10.1096/fj.202002461RShungin D., Winkler T.W., Croteau-Chonka D.C. et al. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution // Nature. 2015. V. 518. № 7538. P. 187–196. https://doi.org/10.1038/nature14132Lee D.E., Brown J.L., Rosa M.E. et al. Translational machinery of mitochondrial mRNA is promoted by physical activity in Western diet-induced obese mice // Acta Physiol. (Oxf.). 2016. V. 218. № 3. P. 167–177. https://doi.org/10.1111/apha.12687Yu X., Xia L., Zhang S. et al. Fluoride exposure and children’s intelligence: Gene-environment interaction based on SNP-set, gene and pathway analysis, using a case-control design based on a cross-sectional study // Environ. Int. 2021. V. 155. https://doi.org/10.1016/j.envint.2021.106681He K., Guo X., Liu Y. et al. TUFM downregulation induces epithelial-mesenchymal transition and invasion in lung cancer cells via a mechanism involving AMPK-GSK3β signaling // Cell Mol. Life Sci. 2016. V. 73. № 10. P. 2105–2121. https://doi.org/10.1007/s00018-015-2122-9Dadvand P., Nieuwenhuijsen M.J., Esnaola M. et al. Green spaces and cognitive development in primary schoolchildren // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2015. V. 112. № 26. P. 7937–7942. https://doi.org/10.1073/pnas.1503402112Dadvand P., Pujol J., Macià D. et al. The association between lifelong greenspace exposure and 3-Dimensional brain magnetic resonance imaging in Barcelona schoolchildren // Environ. Health Perspect. 2018. V. 126. № 2. https://doi.org/10.1289/EHP1876Rosa M.J., Just A.C., Guerra M.S. et al. Identifying sensitive windows for prenatal particulate air pollution exposure and mitochondrial DNA content in cord blood // Environ. Int. 2017. V. 98. P. 198–203. https://doi.org/10.1016/j.envint.2016.11.007Казанцева А.В., Давыдова Ю.Д., Еникеева Р.Ф. и др. Индивидуальные вариации длины теломер у здоровых индивидов: эффект полиморфного варианта гена TERT и урбанизации // Генетика. 2022. Т. 58. № 9. С. 1074–1084. https://doi.org/10.31857/S0016675822090107Pinakhina D., Yermakovich D., Vergasova E. et al. GWAS of depression in 4,520 individuals from the Russian population highlights the role of MAGI2 (S-SCAM) in the gut-brain axis // Front. Genet. 2022. V. 13. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.972196