Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66706510.31857/S0016675823100090ZVGTIMГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАStudy of the Association of Polymorphic Variants rs2295080 and rs1883965 of the MTOR Gene with the Development of Pulmonary SarcoidosisИсследование ассоциации полиморфных вариантов rs2295080 и rs1883965 гена MTOR с развитием и течением саркоидоза легкихMalyshevaI. E.МалышеваИ. Е.i.e.malysheva@yandex.ruTopchievaL. V.ТопчиеваЛ. В.i.e.malysheva@yandex.ruTikhonovichE. L.ТихоновичЭ. Л.i.e.malysheva@yandex.ruInstitute of Biology of Karelian Research Centre Russian Academy of SciencesИнститут биологии – обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра “Карельский научный центр Российской академии наук”Baranov Republican HospitalРеспубликанская больница им. В.А. Баранова0110202359101165117026022025Copyright ©; 2023, И.Е. Малышева, Л.В. Топчиева, Э.Л. ТихоновичCopyright ©; 2023, И.Е. Малышева, Л.В. Топчиева, Э.Л. Тихонович2023И.Е. Малышева, Л.В. Топчиева, Э.Л. ТихоновичИ.Е. Малышева, Л.В. Топчиева, Э.Л. Тихоновичhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/667065

The aim of the study was to study the association of polymorphic variants rs2295080 and rs1883965 of the MTOR gene with the risk of developing pulmonary sarcoidosis. The study included 253 people (122 patients diagnosed with morphologically verified sarcoidosis with lung involvement (average age – 41.00 ± 12.56 years) and 131 healthy people (control group) (average age – 44.00 ± 14.23). The distribution of alleles and genotypes of polymorphic markers rs2295080 and rs1883965 of the MTOR gene was analyzed in the study groups. There was a statistically significant increase in the level of mRNA expression of the MTOR gene in PBL of patients with pulmonary sarcoidosis compared with the control group (p = 0.007). A decrease in the number of transcripts of this gene was noted in patients receiving therapy compared with patients without therapy (p = = 0.025). There were no statistically significant differences in the distribution of allele and genotype frequencies for polymorphic markers rs2295080 and rs1883965 of the MTOR gene in the group of patients with pulmonary sarcoidosis and in the control group: (χ2 = 0.196, d.f. = 1, p = 0.658 and χ2 = 0.637, d.f. = 2, p = = 0.728) and (χ2 = 0.034, d.f. = 1, p = 0.855 and χ2 = 0.051, d.f. = 2, p = 0.975) respectively. Conclusion: аn increased level of expression of the MTOR gene in peripheral blood leukocytes of patients with pulmonary sarcoidosis may indicate the involvement of this gene in the pathogenesis of this disease. Polymorphic markers rs2295080 and rs1883965 of the MTOR gene are not associated with the risk of developing pulmonary sarcoidosis. Probably, an increase in the expression level of the MTOR gene in patients with pulmonary sarcoidosis is due to the development of inflammation.

Цель исследования – изучение ассоциации полиморфных вариантов rs2295080 и rs1883965 гена MTOR с риском развития саркоидоза легких. В исследование включено 253 человека (122 больных с диагнозом морфологически верифицированный саркоидоз с поражением легких (средний возраст – 41.00 ± 12.56 года) и 131 здоровый человек (контрольная группа) (средний возраст – 44.00 ± 14.23 года)). В исследование включены жители Республики Карелия. В исследуемых группах проанализировано распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs2295080 и rs1883965 гена MTOR. Генотипирование проводили с помощью ПЦР-ПДРФ анализа. Уровень транскриптов гена MTOR в лейкоцитах периферической крови (ЛПК) больных саркоидозом легких и здоровых людей оценивали с помощью ПЦР в режиме реального времени. Установлено статистически значимое повышение уровня экспрессии мРНК гена MTOR в ЛПК больных саркоидозом легких по сравнению с контрольной группой (р = 0.007). Отмечено снижение количества транскриптов указанного гена у пациентов, получающих терапию по сравнению с пациентами без терапии (p = 0.025). Cтатистически значимых различий в распределении частот аллелей и генотипов по полиморфным маркерам rs2295080 и rs1883965 гена MTOR в группе больных саркоидозом легких и в контрольной группе не установлено (χ2 = 0.196, d.f. = 1, p = 0.658 и χ2 = 0.637, d.f. = 2, p = 0.728) и (χ2 = 0.034, d.f. = 1, p = = 0.855 и χ2 = 0.051, d.f. = 2, p = 0.975) соответственно. Повышенный уровень экспрессии гена MTOR в лейкоцитах периферической крови больных саркоидозом легких может свидетельствовать о вовлечении указанного гена в патогенез данного заболевания. Полиморфные маркеры rs2295080 и rs1883965 гена MTOR не связаны с риском развития саркоидоза легких. Вероятно, повышение уровня экспрессии гена MTOR у больных саркоидозом легких обусловлено развитием воспаления.

s: Homo sapienslung sarcoidosisPCR-RFLP analysisMTOR geneallelic polymorphismexpression.саркоидоз легкиханализ ПЦР-ПДРФген MTORаллельный полиморфизмэкспрессия.Sarbassov D.D., Ali S.M., Kim D.H. et al. Rictor, a novel binding partner of mTOR, defnes a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton // Curr. Biol. 2004. V. 14. P. 1296–1302. https://doi.org/10.1016/j.cub.2004.06.054Huang S. mTOR signaling in metabolism and cancer // Cells. 2020. V. 9. № 10. https://doi.org/10.3390/cells9102278Linke M., Pham H.T., Katholnig K. et al. Chronic signaling via the metabolic checkpoint kinase mTORC1 induces macrophage granuloma formation and marks sarcoidosis progression // Nat. Immunol. 2017. V. 18. № 3. P. 293–302. https://doi.org/10.1038/ni.3655Шмелёв Е.И. Саркоидоз // Атмосфера, пульмонология и аллергология. 2004. № 2. С. 3–10.Малышева И.Е., Тихонович Э.Л., Олейник Е.К. и др. Поляризация макрофагов при саркоидозе // Мед. иммунология. 2021. Т. 23. № 1. P. 7–16. https://doi.org/10.15789/1563-0625-MPI-2083Пархитько А.А., Фаворова О.О., Хабибуллин Д.И. и др. Киназ аmTOR: регуляция, роль в поддержании клеточного гомеостаза, развитии опухолей и старении // Биохимия. 2014. Т. 79. № 2. С. 128–143.Jhanwar-Uniyal M., Amin A.G., Cooper J.B. Discrete signaling mechanisms of mTORC1 and mTORC2: Connected yet apart in cellular and molecular aspects // Adv. Biol. Regul. 2017. V. 64. P. 39–48. https://doi.org/10.1016/j.jbior.2016.12.001Locke L., Schlesinger L., Crouser E. Current sarcoidosis models and the importance of focusing on the granuloma // Front. Immunol. 2020. V. 11. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01719Pouché L., Stojanova J., Pierre Marquet P., Picard N. New challenges and promises in solid organ transplantation pharmacogenetics: The genetic variability of proteins involved in the pharmacodynamics of immunosuppressive drugs // Pharmacogenomics. 2016. V. 17. № 3. P. 277–296. https://doi.org/10.2217/pgs.15.169Xu M., Gao Y., Yu T. Functional promoter rs2295080 T>G variant in MTOR gene is associated with risk of colorectal cancer in a Chinese population // Biomedicine & Pharmacotherapy. 2015. V. 70. P. 28–32. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2014.12.045Lan J., Zhu Y., Rao J. et al. MTOR gene polymorphism may be associated with microscopic polyangiitis susceptibility in a Guangxi population of China // Gene. 2023. V. 854. https://doi.org/10.1016/j.gene.2022.147101Min Z., Mi Y., Lv Z. et al. Associations of Genetic Polymorphisms of mTOR rs2295080 T/G and rs1883965 G/A with Susceptibility of Urinary System Cancers // Dis. Markers. 2022. V. 17. https://doi.org/10.1155/2022/1720851Paterno J., Koskela A., Hyttinen J. Autophagy genes for wet age-related macular degeneration in a finnish case-control study // Genes. 2020. V. 11. P. 1318. https://doi.org/10.3390/genes11111318Li H., Liu Y., Huang J. et al. Association of genetic variants in lncRNA GAS5/miR-21/mTOR axis with risk and prognosis of coronary artery disease among a Chinese population // J. Clin. Lab. Anal. 2020. V. 34. № 10. https://doi.org/10.1002/jcla.23430Baughman R.P., Culver D.A., Judson M.A. A concise review of pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. V. 183. № 5. P. 573–581. https://doi.org/10.1164/rccm.201006-0865CIBizhani F., Hashemi M., Danesh H. et al. Association between single nucleotide polymorphisms in the PI3K/AKT/mTOR pathway and bladder cancer risk in a sample of Iranian population // EXCLI J. 2018. V. 17. P. 3–13. https://doi.org/10.17179/excli2017-329Клинические рекомендации по саркоидозу Минздрава России. М., 2022. С. 30–31.Pinto J., Dias V., Zoller H. et al. Hepcidin messenger RNA xpression in human lymphocytes // Immunology. 2010. V. 130. № 2. P. 217–230. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2009.03226.xКорнилов Д.О., Тряпицын М.А., Гребнев Д.Ю. MTOR: сигнализация, регуляция, влияние на метаболизм, роль в регуляции продолжительности жизни и опухолевого роста // Изв. Коми научного центра УрО РАН. 2021. № 5. С. 104–115. https://doi.org/10.19110/1994-5655-2021-5-104-115Rubie C., Zimmer J., Lammert F. MicroRNA-496 and mechanistic target of rapamycin expression are associated with type 2 diabetes mellitus and obesity in elderly people // Ann. Nutr. Metab. 2019. V. 74. № 4. P. 279–286. https://doi.org/10.1159/000499576Rahtes A., Geng S., Lee C., Li L. Cellular and molecular mechanisms involved in the resolution of innate leukocyte inflammation // J. Leukoc. Biol. 2018. V. 104. № 3. P. 535–541. https://doi.org/10.1002/JLB.3MA0218-070RLi Y., Zhao P., Yue X. et al. Association of mTOR polymorphisms with cancer risk and clinical outcomes: a meta-analysis // PLoS One. 2014. V. 9. № 5. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097085Cao Q., Ju X., Li P. A functional variant in the MTOR promoter modulates its expression and is associated with renal cell cancer risk // PLoS One. 2012. V. 7. № 11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050302Saravani M., Shahraki-Ghadimi H., Maruei-Milan R. et al. Effects of the mTOR and AKT genes polymorphisms on systemic lupus erythematosus risk // Mol. Biol. Rep. 2020. V. 47. № 5. P. 3551–3556. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05446-yShao J., Li Y., Zhao P. et al. Association of mTOR polymorphisms with cancer risk and clinical outcomes: A meta-analysis // PLoS One. 2014. V. 9. № 5. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0097085Zining J., Lu X., Caiyun H., Yuan Y. Genetic polymorphisms of mTOR and cancer risk: A systematic review and updated meta-analysis // Oncotarget. 2016. V. 7. № 35. P. 57464–57480. https://doi.org/10.18632/oncotarget.10805Wang M., Ma S.J., Wu X.Y. et al. Impact of mTOR gene polymorphisms and gene-tea interaction on susceptibility to tuberculosis // J. Clin. Cases. 2020. V. 8. № 19. P. 4320–4330. https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i19.4320Николаев А.В., Утехин В.И., Чурилов Л.П. Сравнительная этио-эпидемиологическая характеристика туберкулеза и саркоидоза легких: классические и новые представления // Педиатрия. 2020. Т. 11. № 5. С. 37–50. https://doi.org/10.17816/PED11537-50He J., Wang M., Qiu L. et al. Genetic variations of mTORC1 genes and risk of gastric cancer in an Eastern Chinese population // Mol. Carcinog. 2013. V. 52. Suppl. 1. P. E70-9. https://doi.org/10.1002/mc.22013