Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66699410.31857/S0016675824020087DQQBCDГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАResearch ArticleRole of molecular genetic factors in formation of the clinical type of neurofibromatosis type 2Роль молекулярно-генетических факторов в формировании клинического типа у пациентов с нейрофиброматозом 2-го типаKarandashevaK. O.КарандашеваК. О.
Russian Federation
vstrel@list.ruMakashovaE. S.МакашоваЕ. С.
Russian Federation
vstrel@list.ruAgeevaF. A.АгееваФ. А.
Russian Federation
vstrel@list.ruAnoshkinK. I.АношкинК. И.
Russian Federation
vstrel@list.ruSparberP. A.СпарберП. А.
Russian Federation
vstrel@list.ruBorovikovA. O.БоровиковА. О.
Russian Federation
vstrel@list.ruVasiluevP. A.ВасильевП. А.
Russian Federation
vstrel@list.ruPashchenkoM. S.ПащенкоМ. С.
Russian Federation
vstrel@list.ruTanasA. S.ТанасА. С.
Russian Federation
vstrel@list.ruStrelnikovV. V.СтрельниковВ. В.
Russian Federation
vstrel@list.ruResearch Centre for Medical GeneticsМедико-генетический научный центр им. академика Н.П. БочковаBurdenko National Medical Research Center of NeurosurgeryНациональный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. Н.Н. БурденкоLoginov Moscow Clinical Scientific CenterМосковский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова15022024602788826022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/666994

Neurofibromatosis type 2 is a hereditary disease with predisposition to the development of multiple tumors of the central and peripheral nervous system. The disease is characterized by significant variability in the clinical picture; the number of neoplasms, their location and growth rate largely determine the severity of the course. However, assessing the rate of tumor growth requires the availability of a consistent series of instrumental studies conducted within a certain time range, which is not always available at the time of initial treatment. In this study, based on quantitative (age of onset, age of examination) and qualitative (large number of intracranial tumors, large number of spinal tumors, severity of neurological symptoms, mosaic status of the genetic variant) characteristics, an alternative classification of clinical subtypes of neurofibromatosis type 2 was developed. We have revealed statistically significant differences (p-value = 0.037) in the representation of Halliday prognostic classes between the groups identified using the proposed classification which allows us to suggest the possibility of integrating this approach into clinical practice.

Нейрофиброматоз 2-го типа – наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию множественных опухолей центральной и периферической нервной системы. Заболевание характеризуется значительной вариабельностью клинической картины; количество новообразований, их локализация и скорость роста во многом определяют тяжесть течения. Однако оценка скорости опухолевого роста предполагает наличие последовательного ряда инструментальных исследований, проведенных в определенном диапазоне времени, что не всегда доступно на момент первичного обращения. В настоящем исследовании на основании количественных (возраст дебюта, возраст осмотра) и качественных (большое количество интракраниальных опухолей, большое количество спинальных опухолей, тяжесть неврологической симптоматики, мозаичный статус генетического варианта) характеристик была разработана альтернативная классификация клинических подтипов нейрофиброматоза 2-го типа. Наличие статистически значимых различий (p-value = 0.037) в представленности прогностических классов по Halliday между группами, выделенными при помощи предложенной классификации, позволяет сделать заключение о возможности интеграции данного подхода в клиническую практику.

neurofibromatosis type 2NF2genotype-phenotype correlationsнейрофиброматоз 2-го типаNF2клинико-генетические корреляцииРоссийский научный фондRussian Science Foundation21-15-00262Coy S., Rashid R., Stemmer-Rachamimov A., Santagata S. An update on the CNS manifestations of neurofibromatosis type 2 // Acta Neuropathologica. 2020. V. 139. P. 643–665. https://doi.org/10.1007/s00401-019-02029-5Eldridge R., Parry D.M., Kaiser-Kupfer M.I. Neurofibromatosis 2 (NF2): Clinical heterogeneity and natural history based on 39 individuals in 9 families and 16 sporadic cases // Am. J. Hum. Genet.1991. V. 49. № 4. P. 133–133.Evans D.G., Huson S.M., Donnai D. et al. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity // J. Med. Genet. 1992. V. 29. № 12. P. 841–846. https://doi.org/10.1136/jmg.29.12.841Ragge N.K. Clinical and genetic patterns of neurofibromatosis 1 and 2 // British J. Ophthalmology. 1993. V. 77. № 10. P. 662–672.Parry D.M., Eldridge R., Kaiser-Kupfer M.I. et al. Neurofibromatosis 2 (NF2): Clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity // Am. J. Med. Genet. 1994. V. 52. № 4. P. 450–461. https://doi.org/10.1002/ajmg.1320520411Ruttledge M.H., Andermann A.A., Phelan C.M. et al. Type of mutation in the neurofibromatosis type 2 gene (NF2) frequently determines severity of disease // Am. J. Med. Genet. 1996. V. 59. № 2. P. 331–342.Baser M.E., Kuramoto L., Woods R. et al. The location of constitutional neurofibromatosis 2 (NF2) splice site mutations is associated with the severity of NF2 // J. Med. Genet. 2005. V. 42. № 7. P. 540–546. https://doi.org/10.1136/jmg.2004.029504Baser M.E., Wallace A.J., Strachan T., Evans D.G. Clinical and molecular correlates of somatic mosaicism in neurofibromatosis 2 // J. Med. Genet. 2000. V. 37. № 7. P. 542–543. https://doi.org/10.1136/jmg.37.7.542Selvanathan S.K., Shenton A., Ferner R. et al. Further genotype–phenotype correlations in neurofibromatosis 2 // Clin. Genet. 2010. V. 77. № 2. P. 163–170. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2009.01315.xHalliday D., Emmanouil B., Pretorius P. et al. Genetic Severity Score predicts clinical phenotype in NF2 // J. Med. Genet. 2017. V. 54. № 10. P. 657–664. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2017-104519Bettegowda C., Upadhayaya M., Evans D.G. et al. Genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis and their potential clinical use // Neurology. 2021. V. 97. № 7. Suppl. 1. P. S91–S98. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012436Ahlawat S., Fayad L.M., Khan M.S. et al. Current whole-body MRI applications in the neurofibromatoses: NF1, NF2, and schwannomatosis // Neurology. 2016. V. 87. № 7. Suppl 1. P. S31–S39. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002929Gugel I., Grimm F., Teuber C. et al. Management of NF2-associated vestibular schwannomas in children and young adults: Influence of surgery and clinical factors on tumor volume and growth rate // J. Neurosurgery: Pediatrics. 2019. V. 24. № 5. P. 584–592. https://doi.org/10.3171/2019.6.PEDS1947Baser M.E., Friedman J.M., Joe H. et al. Empirical development of improved diagnostic criteria for neurofibromatosis 2 // Genet. in Medicine. 2011. V. 13. № 6. P. 576–581. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e318211faa9Evans D.G. Neurofibromatosis type 2 // Handbook Clin. Neurology. 2015. V. 132. P. 87–96. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-62702-5.00005-6 github.com/kkarandasheva/AmpliSepРыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) // Мед. генетика. 2019. Т. 18. № 2. С. 3–23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23Richards S., Aziz N., Bale S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. in Medicine. 2015. V. 17. №. 5. P. 405–423 https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Lê S., Josse J., Husson F. FactoMineR: An R package for multivariate analysis // J. Stat. Software. 2008. V. 25. P. 1–18. https://doi.org/10.18637/jss.v025.i01Josse J., Husson F. missMDA: A package for handling missing values in multivariate data analysis // J. Stat. Software. 2016. V. 70. P. 1–31. https://doi.org/10.18637/jss.v070.i01 https://cran.r-project.org/package=factoextraWickham H. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. N. Y.: Springer-Verlag. 2016. 213 p. ISBN 978-3-319-24277-4 https://CRAN.R-project.org/package=ggpubrGodel T., Bäumer P., Farschtschi S. et al. Peripheral nervous system alterations in infant and adult neurofibromatosis type 2 // Neurology. 2019. V. 93. №. 6. P. e590–e598. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000007898Louvrier C., Pasmant E., Briand-Suleau A. et al. Targeted next-generation sequencing for differential diagnosis of neurofibromatosis type 2, schwannomatosis, and meningiomatosis // Neuro-Oncology. 2018. V. 20. № 7. P. 917-929. https://doi.org/110.1093/neuonc/noy009