Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66697510.31857/S0016675824030092DOIQHKГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАResearch ArticleSearch for epistatically interacting genetic variants that are associated with vasovagal syncope within biallelic combinationsПоиски эпистатически взаимодействующих генетических вариантов, ассоциированных в составе биаллельных сочетаний с вазовагальными обморокамиTitovB. V.ТитовБ. В.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comMatveevaN. F.МатвееваН. А.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comBazylevaE. A.БазылеваЕ. А.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comPevznerA. V.ПевзнерА. В.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comFavorovaO. O.ФавороваО. О.
Russian Federation
olga.favorova@gmail.comChazov National Medical Research Center of CardiologyНациональный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. ЧазоваPirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова15032024603859326022025Copyright ©; 2024, Russian Academy of SciencesCopyright ©; 2024, Российская академия наук2024Russian Academy of SciencesРоссийская академия наукhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/666975

The most common cause of transient loss of consciousness is vasovagal syncope (VVS), which occurs due to hypoperfusion of the brain due to the interruption of vegetative blood circulation control leading to arterial hypotension. It is known that there is a genetic predisposition to VVS, but the data on the role of individual genes are quite inconsistent. Using APSampler software,which based on a Markov chain Monte Carlo technique and Bayesian nonparametric statistics, we identified biallelic combinations associated with VVS and investigated the nature of interaction between their components. We used the previously obtained results of genomic typing of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of 5 genes, the products of which are involved in neurohumoral regulation, and 4 SNPs within locus 2q32.1, supplemented with data for new individuals included in the study. The total sample included 175 patients with a confirmed diagnosis of VVS and 200 control individuals without a history of syncope. Eleven pairwise combinations of SNPs of different genes were found to be associated with VVS. Five of these combinations were epistatic, four of which included SNPs at the 2q32.1 locus located within or near noncoding RNA genes. It is suggested that genes of noncoding RNAs localized on chromosome 2 may directly or indirectly (through cascades of interactions) participate in the regulation of the activity of genes forming epistatic combinations with them.

Наиболее частой причиной внезапной потери сознания являются вазовагальные обмороки (ВВО), которые возникают вследствие гипоперфузии головного мозга из-за нарушения вегетативного контроля кровообращения, приводящего к артериальной гипотензии. Известно, что к ВВО существует генетическая предрасположенность, однако данные о роли отдельных генов довольно противоречивы. С помощью программного обеспечения APSampler, использующего метод Монте-Карло Марковскими цепями и Байесовскую непараметрическую статистику, мы выявили биаллельные сочетания, ассоциированные с ВВО, и исследовали характер взаимодействия между их компонентами. Для анализа использовали полученные нами ранее результаты геномного типирования однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) пяти генов, продукты которых участвуют в нейрогуморальной регуляции, и четырех SNP, расположенных в локусе 2q32.1, пополненные данными для новых индивидов, включенных в исследование. В общую выборку вошло 175 больных с подтвержденным диагнозом ВВО и 200 индивидов контрольной группы без обмороков в анамнезе. Обнаружено 11 ассоциированных с ВВО попарных сочетаний SNP различных генов. пять из этих сочетаний оказались эпистатическими, причем в четырех из них вовлечены SNP локуса 2q32.1, лежащие внутри или вблизи генов некодирующих РНК. Высказано предположение, что гены некодирующих РНК, локализованные на хромосоме 2, могут прямо или опосредованно (через каскады взаимодействий) участвовать в регуляции активности генов, образующих с ними эпистатические пары.

genetic polymorphismepistatic interactiongenetic predispositionsyncopevasovagal syncopeгенетический полиморфизмэпистатические взаимодействиягенетическая предрасположенностьсинкопальные состояниявазовагальные обморокиПравительство РФGovernment of the Russian Federation121031300196-1Brignole M., Moya A., de Lange F.J. et al.ESC Scientific Document Group. 2018 ESC Guidelines for the diagnosis and management of syncope // European Heart J. 2018. Vol. 39. P. 1883–1948. https://doi.org/10.5603/KP.2018.0161Brignole M., Moya A., de Lange F.J. etal.Рекомендации ЕОК по диагностике и лечению синкопальных состояний 2018 // Росс. кардиол. журнал. 2019. Т. 24. № 7. С. 130–194. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-7-130-194Buszko K., Kujawski S., Newton J.L., Zalewski P. Hemodynamic response to the head-up tilt testin patients with syncopeasa predictor of the test outcome: A meta-analysis approach // Front. Physiology. 2019. V. 10. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00184Dockx K., Avau B., De Buck E. et al. Physical manoeuvers as a preventive intervention to manage vasovagal syncope: A systematic review // PLoS One. 2019. V. 14. № 2. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212012Matveeva N., Titov B., Bazyleva E. et al. Towards understanding the genetic nature of vasovagal syncope // Int. J. Mol. Sci. 2021. V. 22. № 19. https://doi.org/10.3390/ijms221910316Benditt D.G., van Dijk J.G., Krishnappa D. et al. Neurohormones in the Pathophysiology of Vasovagal Syncope in Adults // Front. Cardiovascular Med. 2020. V. 7. https://doi.org/10.3389/fcvm.2020.00076Hadji-Turdeghal K., Andreasen L., Hagen C.M. etal. Genome-wide association study identifies locus at chromosome 2q32.1 associated with syncope and collapse // Cardiovascular Res. 2020. V. 116. № 1. P. 138–148. https://doi.org/10.1093/cvr/cvz106Aegisdottir H.M., Thorolfsdottir R.B., Sveinbjornsson G. et al. Genetic variants associated with syncope implicate neural and autonomic processes // European Heart J. 2023. V. 44. № 12. P. 1070–1080. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad016Phillips P.C. Epistasis–the essential role of gene interactions in the structure and evolution of genetic systems // Nat. Rev. Genetics. 2008. V. 9. № 11. P. 855–867. https://doi.org/10.1038/nrg2452Titov B., Matveeva N., Kulakova O. et al. Vasovagal syncope Is associated with variants in genes involved in neurohumoral dignaling pathways // Genes (Basel). 2022. V. 13. № 9. https://doi.org/10.3390/genes13091653Матвеева Н.А., Титов Б.В., Базылева Е.А. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генома в области 2q32.1 с развитием вазовагальных обмороков // Мол. биология. Т. 57. № 5. С. 827 – 832.Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans // Genetics. 2005. V. 171. P. 2113–2121. https://doi.org/10.1534/genetics.105.048090APSampler. – URL: http://apsampler.sourceforge.net/Barsova R.M., Lvovs D., Titov B.V. et al. Variants of the coagulation and inflammation genes area replicably associated with myocardial infarction and epistatically interact in Russians // PLoS One. 2015. V. 10. № 12. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0144190Lvovs D., Фаворова О.О., Фаворов А.В. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний // Acta Naturae. 2012. Т. 4. № 3 (14). С. 62–75 https://doi.org/10.32607/20758251-2012-4-3-59-71Benarroch E.E. The autonomic nervous system: Basic anatomy and physiology // CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology. 2007. V. 13. P. 13–32. https://doi.org/10.1212/01.CON.0000299964.20642.9aChen J., Lipska B.K., Halim N. et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): Effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain // Am. J. Human Genetics. 2004. V. 75. № 5. P. 807–821. https://doi.org/10.1086/425589Vanhoutte P.M. Nitric oxide: From Ggood to bad // Ann. Vasc. Diseases. 2018. V. 1. № 1. P. 41–51. https://doi.org/10.3400/avd.ra.17-00134Augeri A.L., Tsongalis G.J., Van Heest J.L. et al. The endothelial nitric oxide synthase –786 T > C polymorphism and the exercise-induced blood pressure and nitric oxide responses among men with elevated blood pressure // Atherosclerosis. 2009. V. 204. № 2. P. e28–34. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2008.12.015Ikenouchi-Sugita A., Yoshimura R., Kishi T. et al. Three polymorphisms of the eNOS gene and plasma levels of metabolites of nitric oxide in depressed Japanese patients: A preliminary report // Human Psychopharmacology. 2011. V. 26. № 7. P.531–534. https://doi.org/10.1002/hup.1239