Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66689410.31857/S0016675823020030KXCFZWГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАGene–Gene Interactions and Biological Network Analysis of Diseases with Disturbances of Human Cognitive FunctionsМежгенные взаимодействия и биологические сети заболеваний с нарушениями когнитивных функций человекаBocharovaA. V.БочароваА. В.anna.bocharova@medgenetics.ruStepanovV. A.СтепановВ. А.anna.bocharova@medgenetics.ruResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук0102202359221722526022025Copyright ©; 2023, А.В. Бочарова, В.А. СтепановCopyright ©; 2023, А.В. Бочарова, В.А. Степанов2023А.В. Бочарова, В.А. СтепановА.В. Бочарова, В.А. Степановhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/666894

Neurological and mental diseases, such as schizophrenia, Alzheimer’s disease, bipolar disorder, Parkinson’s disease, have complex phenotypes with cognitive impairment. These diseases are socially significant pathologies and serious problems for world health and are distinguished by the multilevel nature of the implementation of genetic information. A number of active genes are involved in the formation of the final phenotype. Thereby, it is necessary to apply the analysis of biological networks aimed at identifying the interacting genes and proteins that lead to the pathogenesis of the disease, in order to understand the molecular mechanisms underlying the studied pathology. In this study, various online resources and databases were used to implement this approach: WebGestalt, Gene Ontology, STRING. The protein-protein interaction network was obtained, where two subnets are distinguished, one of which is involved in the risk of developing schizophrenia, and the other in the risk of developing Alzheimer’s disease.

Расстройства неврологического и психического спектра, такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера, биполярное расстройство, болезнь Паркинсона, представляют собой сложно наследуемые многофакторные заболевания человека с нарушениями когнитивных функций и являются социально значимыми патологиями, представляющими серьезную проблему для мирового здравоохранения. Данные заболевания отличаются многоуровневым характером реализации генетической информации, и в формировании окончательного фенотипа принимает участие целый ряд совместно действующих генов. В связи с этим для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе изучаемой патологии, следует применить анализ биологических сетей, направленный на выявление взаимодействующих генов, продукты которых приводят к развитию заболевания. В настоящем исследовании для реализации такого подхода в отношении фенотипов с нарушениями когнитивных функций человека были использованы различные онлайн-ресурсы и базы данных: WebGestalt, GeneOnto-logy, STRING. С помощью биоинформатических инструментов была получена сеть белок-белковых взаимодействий, где выделяются две подсети, одна из которых участвует в риске развития шизофрении, а другая – в риске развития болезни Альцгеймера.

сognitive functionscognitive impairmentschizophreniaAlzheimer’s diseasebiological networks.когнитивные функциикогнитивные нарушенияшизофренияболезнь Альцгеймерабиологические сетиMorozova A., Zorkina Y., Abramova O. et al. Neurobiological highlights of cognitive impairment in psychiatric disorders // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. № 3. P. 1217. https://doi.org/10.3390/ijms23031217Pettersson E., Lichtenstein P., Larsson H. et al. Genetic influences on eight psychiatric disorders based on family data of 4 408 646 full and half-siblings, and genetic data of 333 748 cases and controls // Psychol. Med. 2019. V. 49. № 7. P. 1166–1173. https://doi.org/10.1017/S0033291718002039Nalls M.A., Blauwendraat C., Vallerga C.L. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: A meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet Neurol. 2019. V. 18. № 12. P. 1091–1102. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30320-5Gatz M., Reynolds C.A., Fratiglioni L. et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease // Arch. Gen.Psychiatry. 2006. V. 63. № 2. P. 168–174. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.2.168Степанов В.А., Бочарова А.В., Марусин А.В. и др. Репликативный анализ ассоциаций генетических маркеров когнитивных признаков с болезнью Альцгеймера в российской популяции // Мол. биология. 2014. Т. 48. № 6. С. 952–962. https://doi.org/10.7868/S0026898414060160Степанов В.А., Бочарова А.В., Садуакасова К.З. и др. Репликативное исследование подверженности шизофрении с ранним началом у казахов // Генетика. 2015. Т. 51. № 2. С. 227–235. https://doi.org/10.7868/S0016675815020149Бочарова А.В., Марусин А.В., Макеева О.А. и др. Генетические варианты, связанные с нарушениями когнитивных функций человека, при болезни Альцгеймера // Мед. генетика. 2018. Т. 17. № 1. С. 14–19. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.01.14-19Бочарова А.В., Марусин А.В., Иванова С.А. и др. Генетические варианты генов TCF4, LSM1 и CCDC60 ассоциированы с шизофренией // Мед. генетика. 2020. Т. 19. № 4. С. 17–19. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.04.17-19Bocharova A., Vagaitseva K., Marusin F. et al. Association and gene-gene interactions study of late-onset Alzheimer’s disease in the russian population // Genes. 2021. V. 12. P. 1647. https://doi.org/10.3390/genes12101647Бочарова А.В., Степанов В.А. Генетическое разнообразие популяций Северной Евразии по маркерам, ассоциированным с заболеваниями, нарушающими когнитивные функции человека // Генетика. 2021. Т. 57. № 9. С. 1062–1072. https://doi.org/10.31857/S0016675821080026Бочарова А.В., Степанов В.А. Современные исследования генетики многофакторных заболеваний, связанных с нарушением когнитивных функций человека // Сиб. журн. клинич. и эксперим. медицины. 2021. № 4. Р. 37–44.https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-4-37-44Liao Y., Wang J., Jaehnig E.J. et al. WebGestalt 2019: Gene set analysis toolkit with revamped UIs and APIs // Nucl Acids. Res. 2019. V. 47. № W1. P. W199–W205. https://doi.org/10.1093/nar/gkz401Szklarczyk D., Gable A.L., Lyon D. et al. STRING v11: Protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets // Nucl. Acids Res. 2019. V. 47. № D1. P. D607–D613. https://doi.org/10.1093/nar/gky1131Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A. et al. Gene ontology: Tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium // Nat. Genet. 2000. V. 25. № 1. P. 25–29. https://doi.org/10.1038/75556Bliss T.V., Cooke S.F. Long-term potentiation and long-term depression: A clinical perspective // Clinics (Sao Paulo). 2011. V. 66. Suppl. 1. P. 3–17. https://doi.org/10.1590/s1807-59322011001300002Alkadhi K.A. Neuroprotective effects of nicotine on hippocampal long-term potentiation in brain disorders // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2018. V. 366. № 3. P. 498–508. https://doi.org/10.1124/jpet.118.247841Cleary J.P., Walsh D.M., Hofmeister J.J. et al. Natural oligomers of the amyloid-beta protein specifically disrupt cognitive function // Nat. Neurosci. 2005. V. 8. № 1. P. 79–84. https://doi.org/10.1038/nn1372Cullen W.K., Suh Y.H., Anwyl R., Rowan M.J. Block of LTP in rat hippocampus in vivo by beta-amyloid precursor protein fragments // Neuroreport. 1997. V. 8. № 15. P. 3213–3217. https://doi.org/10.1097/00001756-199710200-00006https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.actionO’Donovan M.C., Craddock N., Norton N. et al. Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 9. P. 1053–1055. https://doi.org/10.1038/ng.201Matthews J.M., Sunde M. Zinc fingers-folds for many occasions // IUBMB Life. 2002. V. 54. № 6. P. 351–355. https://doi.org/10.1080/15216540216035Федотова А.А., Бончук А.Н., Могила В.A., Георгиев П.Г. Белки с цинковыми пальцами типа С2Н2 – самый многочисленный и наименее изученный класс транскрипционных факторов высших эукариот // Acta Naturae. 2017. Т. 9. № 2. С. 50–61.Deans P.J.M., Raval P., Sellers K.J. et al. Psychosis risk candidate ZNF804A localizes to synapses and regulates neurite formation and dendritic spine structure // Biol. Psychiatry. 2017. V. 82. № 1. P. 49–61. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2016.08.038Penzes P., Cahill M.E., Jones K.A. et al. Dendritic spine pathology in neuropsychiatric disorders // Nat. Neurosci. 2011. V. 14. № 3. P. 285–293. https://doi.org/10.1038/nn.2741Chang H., Xiao X., Li M. The schizophrenia risk gene ZNF804A: Clinical associations, biological mechanisms and neuronal functions // Mol. Psychiatry. 2017. V. 22. № 7. P. 944–953. https://doi.org/10.1038/mp.2017.19Srivastava D.P., Woolfrey K.M., Penzes P. Analysis of dendritic spine morphology in cultured CNS neurons // J. Vis. Exp. 2011. V. 53. P. e2794. https://doi.org/10.3791/2794Zhou D., Xiao X., Li M. The schizophrenia risk isoform ZNF804AE3E4 affects dendritic spine // Schizophrenia Res. 2020. V. 218. P. 324–325. https://doi.org/10.1016/j.schres.2019.12.038Tao R., Cousijn H., Jaffe A.E. et al. Expression of ZNF804A in human brain and alterations in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder: A novel transcript fetally regulated by the psychosis risk variant rs1344706 // JAMA Psychiat. 2014. V. 71. № 10. P. 1112–1120. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.1079Corder E.H., Saunders A.M., Strittmatter W.J. et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease in late onset families // Science. 1993. V. 261. № 5123. P. 921–923. https://doi.org/10.1126/science.8346443Strittmatter W.J., Weisgraber K.H., Huang D.Y. et al. Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: Isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1993. V. 90. № 17. P. 8098–8102. https://doi.org/10.1073/pnas.90.17.8098Roses A.D. Apolipoprotein E alleles as risk factors in Alzheimer’s disease // Annu. Rev. Med. 1996. V. 47. P. 387–400. https://doi.org/10.1146/annurev.med.47.1.387Kecmanović M., Dobricić V., Dimitrijević R. et al. Schizophrenia and apolipoprotein E gene polymorphism in Serbian population // Int. J.Neurosci. 2010. V. 120. № 7. P. 502–506. https://doi.org/10.3109/00207451003765956Gibbons A.S., Udawela M., Jeon W.J. et al. The neurobiology of APOE in schizophrenia and mood disorders // Front Biosci. (Landmark Ed). 2011. V. 16. P. 962–979. https://doi.org/10.2741/3729Giau V.V., Bagyinszky E., An S.S., Kim S.Y. Role of apolipoprotein E in neurodegenerative diseases // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015. V. 11. P. 1723–1737. https://doi.org/10.2147/NDT.S84266Yin Y., Wang Z. ApoE and neurodegenerative diseases in aging // Adv. Exp. Med. Biol. 2018. V. 1086. P. 77–92. https://doi.org/10.1007/978-981-13-1117-8_5Xu M.Q., St Clair D., He L. Meta-analysis of association between ApoE epsilon4 allele and schizophrenia // Schizophr. Res. 2006. V. 84. № 2–3. P. 228–235. https://doi.org/10.1016/j.schres.2006.02.015Allen N.C., Bagade S., McQueen M.B. et al. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies in schizophrenia: the SzGene database // Nat. Genet. 2008. V. 40. № 7. P. 827–834. https://doi.org/10.1038/ng.171Lambert J.C., Ibrahim-Verbaas C.A., Harold D. et al. Meta-analysis of 74 046 individuals identifies 11 new susceptibility loci for Alzheimer’s disease // Nat. Genet. 2013. V. 45. № 12. P. 1452–1458. https://doi.org/10.1038/ng.2802Abyadeh M., Djafarian K., Heydarinejad F. et al. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and Alzheimer’s disease in an Iranian population: A Meta-Analysis // J. Mol. Neurosci. 2019. V. 69. № 4. P. 557–562. https://doi.org/10.1007/s12031-019-01381-1Ishii K., Kubo K., Nakajima K. Reelin and neuropsychiatric disorders // Front. Cell Neurosci. 2016. V. 10. P. 229. https://doi.org/10.3389/fncel.2016.00229Ovadia G., Shifman S. The genetic variation of RELN expression in schizophrenia and bipolar disorder // PLoS One. 2011. V. 6. P. e19955. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019955Bufill E., Roura-Poch P., Sala-Matavera I. et al. Reelin signaling pathway genotypes and Alzheimer disease in a Spanish population // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2015. V. 29. № 2. P. 169–172. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000002Saez-Valero J., Costell M., Sjogren M. et al. Altered levels of cerebrospinal fluid reelin in frontotemporal dementia and Alzheimer’s disease// J. Neurosci. Res. 2003. V. 72. № 1. P. 132–136. https://doi.org/10.1002/jnr.10554Seripa D., Matera M.G., Franceschi M. et al. The RELN locus in Alzheimer’s disease // J.Alzheimers. Dis. 2008. V. 14. № 3. P. 335–344. https://doi.org/10.3233/jad-2008-14308Botella-López A., Cuchillo-Ibáñez I., Cotrufo T. et al. Beta-amyloid controls altered Reelin expression and processing in Alzheimer’s disease // Neurobiol. Dis. 2010. V. 37. № 3. P. 682–691. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2009.12.006Pujadas L., Rossi D., Andrés R. et al. Reelin delays amyloid-beta fibril formation and rescues cognitive deficits in a model of Alzheimer’s disease // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. 3443. https://doi.org/10.1038/ncomms4443Rossi D., Gruart A., Contreras-Murillo G. et al. Reelin reverts biochemical, physiological and cognitive alterations in mouse models of Tauopathy // Prog. Neurobiol. 2020. V. 186. P. 101743. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.101743Roth T.L., Lubin F.D., Sodhi M., Kleinman J.E. Epigenetic mechanisms in schizophrenia // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1790. P. 869–877. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2009.06.009Veldic M., Guidotti A., Maloku E. et al. In psychosis, cortical interneurons overexpress DNA-methyltransferase 1 // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2005. V. 102. № 6. P. 2152–2157. https://doi.org/10.1073/pnas.0409665102Impagnatiello F., Caruncho H., Niu S. et al. Reelin promotes hippocampal dendrite development through the VLDLR/ApoER2-Dab1 pathway // Neuron. 2004. V. 41. P. 71–84. https://doi.org/10.1016/s0896-6273(03)00819-5Glantz L.A., Lewis D.A. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia // Arch. Gen. Psychiatry. 2000. V. 57. P. 65–73. https://doi.org/10.1001/archpsyc.57.1.65