Russian Journal of GeneticsRussian Journal of GeneticsГенетика0016-67583034-5103The Russian Academy of Sciences66688910.31857/S0016675823020042KXHQJDГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКАPolygenic Analysis of Cytokine and Inflammatory Genes Polymorphisms in Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseПолигенный анализ полиморфных локусов генов цитокинов и иммунного ответа при хронической обструктивной болезни легкихKorytinaG. F.КорытинаГ. Ф.guly_kory@mail.ruAznabaevaY. G.АзнабаеваЮ. Г.guly_kory@mail.ruKochetovaO. V.КочетоваО. В.guly_kory@mail.ruNasibullinT. R.НасибуллинТ. Р.guly_kory@mail.ruAkhmadishinaL. Z.АхмадишинаЛ. З.guly_kory@mail.ruKhusnutdinovaN. N.ХуснутдиноваН. Н.guly_kory@mail.ruZagidullinN. Sh.ЗагидуллинН. Ш.guly_kory@mail.ruVictorovaT. V.ВиктороваТ. В.guly_kory@mail.ruInstitute of Biochemistry and Genetics—Subdivision of the Ufa Federal Research Centre of the Russian Academy of Sciences (IBG UFRC RAS)Институт биохимии и генетики – обособленное структурное подразделение Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наукBashkortostan State Medical UniversityБашкирский государственный медицинский университет0102202359219620826022025Copyright ©; 2023, Г.Ф. Корытина, Ю.Г. Азнабаева, О.В. Кочетова, Т.Р. Насибуллин, Л.З. Ахмадишина, Н.Н. Хуснутдинова, Н.Ш. Загидуллин, Т.В. ВиктороваCopyright ©; 2023, Г.Ф. Корытина, Ю.Г. Азнабаева, О.В. Кочетова, Т.Р. Насибуллин, Л.З. Ахмадишина, Н.Н. Хуснутдинова, Н.Ш. Загидуллин, Т.В. Викторова2023Г.Ф. Корытина, Ю.Г. Азнабаева, О.В. Кочетова, Т.Р. Насибуллин, Л.З. Ахмадишина, Н.Н. Хуснутдинова, Н.Ш. Загидуллин, Т.В. ВиктороваГ.Ф. Корытина, Ю.Г. Азнабаева, О.В. Кочетова, Т.Р. Насибуллин, Л.З. Ахмадишина, Н.Н. Хуснутдинова, Н.Ш. Загидуллин, Т.В. Виктороваhttps://transsyst.ru/0016-6758/article/view/666889

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex lung disease characterized by progressive airflow limitation and abnormal inflammatory response of the lungs to inhaled noxious particles or gases. COPD pathogenesis was linked to oxidative stress and systemic inflammation. We aimed to assess the association of cytokines and inflammatory genes polymorphisms and their combinations with COPD. SNPs of inflammatory genes FASLG (rs763110), IL19 (rs2243193), IL20 (rs2981573), IL24 (rs291107), PPBP (rs352010), IL4 (rs2243250), IL4 (rs2070874), С5 (rs17611), FAS (rs1800682), IL4RA (rs1805010), TGFb1 (rs1800469) was genotyped by the real-time polymerase chain reaction (PCR) among 601 COPD patients and 617 controls. Significant associations with COPD in the study group under additive genetic model were identified for IL19 (rs2243193) (P = 0.00001, OR = 0.73), IL4 (rs2243250) (P = 0.024, OR = 1.27), IL4 (rs2070874) (P = 0.00001, OR = 0.62), and for PPBP (rs352010) under the recessive model (P = 0.00001, OR = 2.34). Using the APSampler algorithm, we obtained gene-gene combinations that remained significantly associated with COPD; A allele of IL19 (rs2243193) and C allele of PPBP (rs352010) were the core element of the majority of protective patterns associated with COPD. The highest risk of COPD was conferred by combination of alleles: G of IL12A (rs2243115) with A of IL13 (rs20541) and C of IL4 (rs2070874) (OR = 2.72). The receiver operating characteristic (ROC) analysis resulted in an area under the curve (AUC) of 0.895 (95%CI 0.874–0.916) for model including SNPs: A allele of IL19 (rs2243193) and AA genotype of IL20 (rs2981573) combination, IL19 (rs2243193), IL12A (rs2243115), PPBP (rs352010), IL4 (rs2070874) together with age and smoking pack years, indicating a high ability of the model to correctly classify individuals with and without COPD.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний органов дыхания с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Патогенез ХОБЛ тесно связан с окислительным стрессом и системным воспалением. Цель настоящего исследования – выявление ассоциации полиморфных вариантов генов цитокинов и иммунного ответа с ХОБЛ. В работе были использованы образцы ДНК больных (N = 601) и здоровых (N = 617) индивидов. Полиморфные варианты генов FASLG (rs763110), IL19 (rs2243193), IL20 (rs2981573), IL24 (rs291107), PPBP (rs352010), IL4 (rs2243250, rs2070874), С5 (rs17611), FAS (rs1800682), IL4RA (rs1805010), TGFb1 (rs1800469) были проанализированы методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Показана ассоциация генов IL19 (rs2243193) (P = 0.00001, OR = 0.73), IL4 (rs2243250) (P = 0.024, OR = 1.27), IL4 (rs2070874) (P = 0.00001, OR = 0.62) в лог-аддитивной модели, PPBP (rs352010) (P = 0.00001, OR = 2.34) в рецессивной модели с ХОБЛ. Для проведения полигенного анализа включали полиморфные локусы ранее изученных генов цитокинов (IL12RB2, IL12B, IL12A, IL13). С помощью алгоритма APSampler получены информативные паттерны, ассоциированные с ХОБЛ; большинство наиболее значимых протективных комбинаций включали аллель A гена IL19 (rs2243193) и аллель C или генотип TC гена PPBP (rs352010), а также генотип AA гена IL20 (rs2981573). Наибольший риск развития ХОБЛ определялся сочетанием аллелей трех функционально взаимосвязанных цитокинов: G гена IL12A (rs2243115), A гена IL13 (rs20541) и C гена IL4 (rs2070874) (OR = 2.72). По результатам множественного регрессионного и ROC-анализа получена прогностическая модель риска формирования ХОБЛ, включающая такие признаки как возраст и индекс курения, а также генетические маркеры: комбинация аллеля A IL19 (rs2243193) и генотипа AA IL20 (rs2981573), IL19 (rs2243193), IL12A (rs2243115), PPBP (rs352010) и IL4 (rs2070874) (AUC = 0.895, чувствительность – 85.5%, специфичность – 77.5%).

chronic obstructive pulmonary diseasecytokineinflammationIL19PPBPgene–gene interactions.хроническая обструктивная болезнь легкихцитокинывоспалениеполигенный анализIL19PPBPBarnes P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. V. 138. № 1. P. 16–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.05.011Hurst J.R., Siddiqui M.K., Singh B. et al. A systematic literature review of the humanistic burden of COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2021. V. 16. P. 1303–1314. https://doi.org/10.2147/COPD.S296696Silverman E.K. Genetics of COPD // Annu. Rev. Physiol. 2020. V. 82. P. 413–431. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021317-121224Ahmadi A., Ghaedi H., Salimian J. et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and interleukins gene variants: A systematic review and meta-analysis // Cytokine. 2019. V. 117. P. 65–71. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.02.003Korytina G.F., Aznabaeva Y.G., Akhmadishina L.Z. et al. The relationship between chemokine and chemokine receptor genes polymorphisms and chronic obstructive pulmonary disease susceptibility in Tatar population from Russia: A case control study // Biochem. Genet. 2022. V. 60. № 1. P. 54–79. https://doi.org/10.1007/s10528-021-10087-2Korytina G.F., Akhmadishina L.Z., Aznabaeva Y.G. et al. Associations of the NRF2/KEAP1 pathway and antioxidant defense gene polymorphisms with chronic obstructive pulmonary disease // Gene. 2019. V. 692. P. 102–112. https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.12.061Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: Systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease // Nucl. Ac. Res. 2016. V. 44. № D1. P. D877–D881. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340Purcell S., Neale B., Todd-Brown K. et al. PLINK: A toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis // Am. J. Hum. Genet. 2007. V. 81. № 3. P. 559–575. https://doi.org/10.1086/519795Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A. et al. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans // Genetics. 2005. V. 171. № 4. P. 2113–2121. https://doi.org/10.1534/genetics.105.048090Корытина Г.Ф., Зулкарнеев Ш.Р., Азнабаева Ю.Г. и др. Вклад полиморфизмов генов IL12A, IL12B, IL13 и IL12RB2 в развитии хронической обструктивной болезни легких в этнической группе татар // Якутский мед. журнал. 2021. Т. 75. № 3. С. 21–25. https://doi.org/10.25789/YMJ.2021.75.05Ouyang W., Rutz S., Crellin N.K. et al. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease // Annu. Rev. Immunol. 2011. V. 29. P. 71–109. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-031210-101312Azuma Y.T., Fujita T., Izawa T. et al. IL-19 contributes to the development of nonalcoholic steatohepatitis by altering lipid metabolism // Cells. 2021. V. 10. № 12. P. 3513. https://doi.org/10.3390/cells10123513Wang W., Wang X., Yang K. et al. Association of BCL2 polymorphisms and the IL19 single nucleotide polymorphism rs2243188 with systemic lupus erythematosus // J. Int. Med. Res. 2021. V. 49. № 5. https://doi.org/10.1177/03000605211019187Leonard D., Svenungsson E., Dahlqvist J. et al. Novel gene variants associated with cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2018. V. 77. № 7. P. 1063–1069. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2017-212614Rong B., Liu Y., Li M. et al. Correlation of serum levels of HIF-1α and IL-19 with the disease progression of COPD: A retrospective study // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2018. V. 13. P. 3791–3803. https://doi.org/10.2147/COPD.S177034Brown A.J., Joseph P.R., Sawant K.V. et al. Chemokine CXCL7 heterodimers: structural insights, CXCR2 receptor function, and glycosaminoglycan interactions // Int. J. Mol. Sci. 2017. V. 18. № 4. P. 748. https://doi.org/10.3390/ijms18040748Bdeir K., Gollomp K., Stasiak M. et al. Platelet-specific chemokines contribute to the pathogenesis of acute lung injury // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2017. V. 56. № 2. P. 261–270. https://doi.org/10.1165/rcmb.2015-0245OCKousha A., Mahdavi Gorabi A., Forouzesh M. et al. Interleukin 4 gene polymorphism (–589C/T) and the risk of asthma: A meta-analysis and met-regression based on 55 studies // BMC Immunol. 2020. V. 21. № 1. P. 55. https://doi.org/10.1186/s12865-020-00384-7Choudhury P., Biswas S., Singh G. et al. Immunological profiling and development of a sensing device for detection of IL-13 in COPD and asthma // Bioelectrochemistry. 2022. V. 143. P. 107971. https://doi.org/10.1016/j.bioelechem.2021.107971Dosreis G.A., Borges V.M., Zin W.A. The central role of Fas-ligand cell signaling in inflammatory lung diseases // J. Cell Mol. Med. 2004. V. 8. № 3. P. 285–293. https://doi.org/10.1111/j.1582-4934.2004.tb00318.xCaramori G., Adcock I.M., Di Stefano A. et al. Cytokine inhibition in the treatment of COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2014. V. 9. P. 397–412. https://doi.org/10.2147/COPD.S42544Tam A., Leclair P., Li L. et al. FAM13A as potential therapeutic target in modulating TGF-β-induced airway tissue remodeling in COPD // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2021. V. 321. № 2. P. L377–L391. https://doi.org/10.1152/ajplung.00477.2020